Всесторонний обновленный обзор медикаментозного и немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени

  1. Абстракт
  2. 1.   Введение
  3. 2.   Изменение образа жизни
  4. 3.   Бариатрические операции
  5. 4.   Препараты для снижения массы тела
  6. 5.   Препараты для лечения сахарного диабета
  7. 6.   Гиполипидемические препараты
  8. 7.   Антиоксиданты
  9. 8.   Противовоспалительные агенты
  10. 9.   Пробиотики
  11. 10.                    Цитопротективные и антиапоптотические агенты
  12. 11. Другие терапевтические агенты
  13. 12. Подающие надежду препараты
  14. 13. Выводы
  15. Конфликт интересов
  16. Список использованной литературы

Оригинал статьи

Абстракт

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) – одно из самых распространенных заболеваний западной цивилизации, им страдает порядка 20–33% населения. НЖБП включает в себя патологические состояния: от неалкогольного жирового гепатоза, представленного простым печеночным стеатозом, до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), представленного стеатозом, воспалением, балонной дегенерацией гепатоцитов, в дальнейшем прогрессирующего до цирроза. Несмотря на повышение частоты встречаемости, до сих пор не было создано определенного алгоритма лечения жирового гепатоза. Модификация образа жизни с изменением диеты в сочетании с регулярными аэробными физическими нагрузками, мультидисциплинарным подходом, включающим когнитивно-поведенческую терапию, показали свою эффективность даже при отсутствии значительного снижения массы тела таких пациентов. Пиоглитазон и витамин Е оказались более эффективны у пациентов с НАСГ. Бариатрические операции и медикаментозные препараты для снижения массы тела более эффективны для снижения веса, но могут потенциально усилить фиброз у пациентов с НАСГ. Другие препараты, такие как омега-3 ненасыщенные жирные кислоты, пробиотики и пентоксифилин наряду с растительными препаратами, такими как расторопша и ежедневным потреблением кофе, показали потенциальное улучшение состояния таких пациентов, но для окончательного оправдания их назначения требуются дальнейшие исследования. Данный обзор фокусируется на доступных доказательствах медикаментозной и немедикаментозной терапии в лечении и профилактике развития НЖБП, преимущественно НАСГ.

1.   Введение

Эпидемиология

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) — это спектр заболеваний печени, характеризующихся макровезикулярной инфильтрацией гепатоцитов жировыми каплями, воспалением и балонной дегенерацией гепатоцитов. Она является основной причиной болезней печени и изменения результатов печеночных проб в индустриально развитых странах [1, 2]. Ее распространенность составляет 20–33% [3, 4]. Отмечается меньший уровень преобладания данного заболевания и повреждения гепатоцитов в принципе среди популяции афроамериканцев, в то время как наибольшее преобладание заболеваний печени выявлено у азиатов и латиноамериканцев [5]. У примерно 30% пациентов с простым стеатозом или неалкогольным стеатогепатозом болезнь, в конечном счете, перейдет в стадию стеатогепатита [6, 7], в то время как 15–25% пациентов с НАСГ в конечном счете будут страдать циррозом, а 30–40% пациентов с циррозом умрут от осложнений, связанных с заболеванием печени [8]. Наиболее частыми причинами смерти пациентов с НЖБП являются сердечно-сосудистые заболевания, непеченочные формы рака и заболеваниями печени третьего порядка [9–11].

Патогенез

Патофизиология НЖБП до сих пор неясна. Тем не менее, знания о патофизиологии данного заболевания значительно помогли бы в решении вопроса терапии НЖБП. В настоящее время предполагается, что исходно патогенез заболевания связан с поражением печени в результате инсулинорезистентности у пациентов с центральным ожирением или метаболическим синдромом. Инсулинорезистентность ведет к повышению сывороточной концентрации свободных жирных кислот (СЖК), которые вызывают липогенез в гепатоцитах и в дальнейшем приводят к развитию печеночного стеатоза [12]. Причины перерождения простого стеатоза в стеатогепатит в настоящий момент остаются неясными, но предполагается, что здесь имеет место комплексное влияние нескольких факторов, приводящих к воспалению и некрозу, а также к балонной дегенерации гепатоцитов. Циркулирующие СЖК активируют внутренние и внешние механизмы, приводящие к активации проапоптотических протеинов, которые приводят к оксидативному стрессу, апоптозу и, в конечном счете, вызывают НАСГ.

Клиническая картина

Пациенты с НЖБП часто не испытывают симптомов данного заболевания, в связи с чем у многих из них данное заболевание диагностируется только на этапе значительного фиброза, цирроза или гепатоцеллюлярной карциномы. Тем не менее, у некоторых из них иногда выявляются умеренная боль в правом верхнем квадранте живота, гепатомегалия и нормальные или умеренно повышенные уровни АЛТ. Также у многих из них часто выявляются факторы риска развития метаболического синдрома. У 70–80% пациентов с НЖБП имеется инсулинорезистентность или метаболический синдром [13]. Хотя НАСГ ассоциирован с факторами риска метаболического синдрома, такими как сахарный диабет и ожирение, худые пациенты с нормальным объемом талии также могут страдать НАСГ, но у них обычно выявляются более высокие уровни АЛТ [14]. Не существует связи между уровнем АЛТ и степенью прогрессии НАСГ, в том числе до прогрессивного фиброза [15], но НЖБП является основной причиной случайно выявленного повышения печеночных ферментов [16].

Дифференциальная диагностика

Отличить неалкогольный стеатогепатоз от стеатогепатита с помощью лабораторных тестов и радиологических методов исследования невозможно. Абдоминальное ультразвуковое исследование позволяет определить эхогенность печени, но данный вид исследования значительно зависит от оператора УЗ-аппарата и ему не хватает диагностической чувствительности [17]. На сегодняшний день золотым стандартом диагностики НАСГ является биопсия печени, но это инвазивный метод, который, к тому же, допускает ошибки в месте забора материала [18]. Несмотря на то, что неинвазивные методы, такие как: Шкала оценки фиброза, FIB-4, Шкала NAFIC и HAIR; а также методы визуализации, такие как соноэлластография являются удобными диагностическими методами для дифференциации стеатогепатита от фиброза [19], биопсия печени остается определяющим диагностическим методом для подтверждения диагноза НАСГ.

Лечение

Несмотря на растущее понимание глобальной эпидемии НЖБП, в настоящее время не существует определенного способа лечения данного заболевания. В нашем арсенале присутствуют только предположительно полезные методы, основанные на доступных доказательствах эффективности лечения, а также изменение образа жизни в сочетании с регулярными физическими нагрузками и изменениями питания, или бариатрической операцией у пациентов с морбидным ожирением, что приведет к постепенному снижению массы тела [20–22]. Другие предлагаемые фармакологические агенты являются противовоспалительными и антиоксидантными препаратами. Несмотря на то, что инсулиносенситайзеры, такие как тиазолидиндионы, и антиоксиданты, такие как витамин Е, показали многообещающие результаты, все еще остаются сомнения в их долгосрочной безопасности и развитии побочных эффектов. Тем не менее эти препараты рекомендуется добавлять к изменению образа жизни пациентов. Большая часть доступных данных по фармакологическому лечению НЖБП представлена небольшими нерандомизированными исследованиями, которые не используют группу контроля и гистологическое исследование печени.

В данном обзоре будут освещены текущие исследования эффективности фармакологических и нефармакологических средств для лечения НЖБП.

2.   Изменение образа жизни

Ожирение и метаболический синдром – наиболее важные факторы риска развития НЖБП [23]. Избыточное потребление пищи, особенно в западных традициях питания, которые включают сложные углеводы и насыщенные жиры, наряду с сидячим образом жизни приводят к повышению количества людей, страдающих ожирением и метаболическим синдромом, приводящим к развитию НЖБП. Таким образом, изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела, представляет большой интерес в плане лечения НЖБП. Однако, привнесение подобных изменений в свой образ жизни и достижение целевых цифр снижения массы тела представляется сложной задачей по многим причинам. Более того, для достижения гистологического улучшения состава печени требуется снижение массы тела хотя бы на 7% [24], а наибольшие изменения отмечаются при снижении массы тела более чем на 10% [25]. Тем не менее только 50% пациентов оказываются способны достичь этих результатов [26, 27]. В добавок, основную роль в трудностях в снижении массы тела могут играть психосоциальные факторы. Следовательно, для достижения устойчивых изменений образа жизни требуется мультидисциплинарный подход, оказывающий как на психосоциальную, так и поведенческую поддержку пациентам с НЖБП. В исследовании Stewart et al. оценивалась эффективность мультидисциплинарного подхода. Для этого исследовались поведенческие изменения у пациентов с НЖБП и влияние на него психосоциальных факторов. В результате исследования был сделан вывод, что несмотря на то, что готовность к поведенческим изменениям не предсказывала последующего изменения веса, факторы влияния личности и психиатрические симптомы, такие как депрессия, сниженные когнитивные способности и невротичность были ассоциированы с меньшей степенью снижения массы тела [28]. Однако, консультация диетолога и предоставление советов по физической активности оказывали значительное влияние на улучшение уровня печеночных ферментов и метаболических факторов риска [29], а также на гистологические показатели, такие как стеатоз, у пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии [30].

Таблица 1. Краткое изложение способов лечения НЖБП/НАСГ

Стратегия лечения Лекарственные средства / подходы Комментарии
Изменение образа жизни Снижение веса Снижение веса на 5-10% может приводить к биохимическим и гистологическим улучшениям состояния печени [24, 25]
Гипокалорийная диета Гипокалорийная диета дает лучший результат в сочетании с физической активностью и преимущественным ограничением углеводов и жиров [54, 55]
Состав пищи Питание должно дополнительно включать полиненасыщенные жирные кислоты и уменьшенное количество насыщенных и транс-жиров [40, 42].

Средиземноморская диета показала улучшение показателей АЛТ, инсулина и гистологических маркеров печени [59, 60]

Физические нагрузки Эффективны даже без снижения веса [38, 61]
Диета + физические нагрузки Оказывает значительный положительный эффект [24, 64, 65]
Бариатрическая хирургия Может быть эффективна для обратного развития НАСГ [22, 66], но некоторые исследования показали ухудшение фиброза [67, 68]
Орлистат Недостаточно доказательств его эффективности или неэффективности
Сибутрамин FDA вывело препарат с рынка в связи с развитием сердечно-сосудистых событий
Инсулинорезистентность Тиазолидиндионы У пациентов с НАСГ они снижали инсулинорезистентность, биомаркеры, стеатоз и воспаление [69, 70]; в связи с риском развития сердечно-сосудистых событий, необходимо применять с осторожностью
Метформин Дополнительных биохимических или гистологических эффектов выявлено не было
Меглитиниды и инкретиномиметики Агонисты ГПП-1 показали свою эффективность в улучшении гистологической структуры печени в клиническом исследовании 2 фазы [71]
Гиполипидемические средства Статины Уменьшают уровень трансаминаз, возможно играют роль в снижении скорости прогрессирования НАЖП и НАСГ; безопасны к использованию у пациентов с НАЖП и НАСГ
Фенофибрат Возможно повышает риск смерти у пациентов с НЖБП
Ниацин Может оказывать гепатотоксическое действие
Ингибитор NPC1L1 Недостаточно доказательств его эффективности или неэффективности
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты По данным некоторых исследований могут способствовать обратному развитию НЖБП [72, 73]
Антиоксиданты Витамин Е Улучшает гистологические маркеры у пациентов с НАСГ без сахарного диабета [70]; более эффективен в сочетании с другими препаратами [74-76]; может быть ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и раком простаты
SAM, NAC и бетаин Недостаточно данных для подтверждения / опровержения их эффективности
Противовоспалительные препараты Пентоксифиллин Может улучшать показатели печеночных ферментов и гистологии [77]
Пробиотики Могут улучшать показатели печеночных ферментов, снижать инсулинорезистентность и оказывать противовоспалительное действие [78, 79]
Цитопротекторы и антиапоптотические средства Урсодезоксихолиевая кислота Может улучшать показатели печеночных ферментов, гистологии. Требуются дальнейшие исследования с лучшим дизайном
Иные препараты / процедуры РААС Небольшие доказательства улучшения печеночных ферментов и гистологии, но требуются большие рандомизированные контролируемые исследования
Кофе Употребление кофе ассоциировано со снижением частоты развития НЖБП и может оказывать положительное влияние на снижение скорости развития фиброза [80]
Витамин D Заместительная терапия витамином D не показала свою эффективность [81]
Флеботомия Недостаточно доказательств, поддерживающих / опровергающих эффективность метода
Фитопрепараты Расторопша Может улучшать показатели функции печени и гистологию, особенно в сочетании с другими средствами, такими как витамин Е и фосфолипиды [82, 83]

НАСГ – неалкогольный стеатогепатит; НАЖП – неалкогольная жировая печень; НЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени; FDA – Food and Drug Administration (администрация по контролю за питанием и лекарственными препаратами); NPC1L1 – Niemann-Pick C1-Like 1 (Ниманна-Пика С1-подобный 1); SAM – S-аденозилметионин; NAC – N-ацетилцистеин; РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Интересно, что несмотря на важность снижения массы тела в лечении НЖБП, слишком быстрое ее снижение может даже ухудшить состояние печени [31, 32]. Во множестве исследований было показано, что снижение массы тела приводит к нормализации метаболических нарушений и улучшению биохимических показателей, стеатоза, воспалительно-некротических процессов и фиброза [30, 33, 34]. Хотя снижение массы тела является основным видом лечения, только переход на здоровое питание и расширение режима физической активности, даже без снижения веса, позволяет улучшить состояние пациентов с НЖБП [35–39].

2.1.           Изменение диеты

Одну из важнейших ролей в развитии НЖБП играет изменение соотношения насыщенных и ненасыщенных жиров, а также углеводов и белков в ежедневном рационе. По данным исследований недостаточное количество полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) может привести к развитию НЖБП [40], а избыточное потребление насыщенных жирных кислот и выраженный дефицит ПНЖК [41], а также потребление транс-жиров [42] приводит к развитию НАСГ.

Более того, фруктоза, распространенный подсластитель, который используется в производстве еды и напитков, является еще одним продуктом, имеющим выраженную связь с развитием метаболических факторов риска, и в 2–3 раза увеличивает риск развития жирового гепатоза [43–45]. В недавнем исследовании, включавшем 427 пациентов с НЖБП было показано, что повышенное потребление фруктозы тесно связано с более тяжелыми стадиями печеночного фиброза, в то время как в более старшей возрастной группе (старше 48 лет) это было также связано с более высоким уровнем воспаления и баллонной дегенерации гепатоцитов [46].

В то же время, потребление олигофруктозы (подгруппа инулина, которая не переваривается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта) потенциально связано со снижением массы тела и снижением воспаления в гепатоцитах. Это было показано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 48 здоровых добровольцев, получавших 21 г олигофруктозы ежедневно на протяжении 12 недель [47].

Что касается другой стороны спектра питания, недостаточное потребление белка, а также недостаточное питание также были связаны с развитием НАСГ [48]. Еще одним виновником повышенного риска развития жировой дегенерации печени и воспаления гепатоцитов стал распространенный усилитель вкуса глутамат натрия [49].

Подытоживая:

  • Насыщенные жирные кислоты должны составлять не более 7–10% общего потребления калорий в сутки [42], в то время как питание необходимо обогащать продуктами, богатыми моно- и полиненасыщенными жирными кислотами;
  • Углеводы должны составлять не более 40–50% рациона питания, жиры – менее 30%, а белки – 15–20% общего потребления энергии в сутки [50];
  • Из питания стоит абсолютно исключить такие пищевые добавки, как фруктоза и глутамат натрия.

Изменения диеты, такие как снижение калорийности питания, а также ограничение потребления жиров и углеводов помогают справиться с повышением уровня печеночных ферментов в крови, снизить метаболические факторы риска, а также уменьшить выраженность жирового гепатоза. Не существует какого-то общего мнения в отношении точных цифр, до которых должно быть снижено общее потребление калорий в сутки, требующееся для достижения достаточного снижения массы тела, чтобы умерить выраженность НЖБП. Снижение массы тела, достигнутое с помощью снижения суточного потребления калорий, приводит к уменьшению размеров печени и содержания в ней жира [51], а также может быть эффективным в обращении процессов жировой дегенерации печени [52], а также приводить к полной гистологически доказанной нормализации состояния печени [30]. Исследования влияния гипокалорийной диеты на состояние печени достаточно небольшие и нерандомизированные, им не хватает гистологических анализов для подтверждения состояния печени, а значит они не могут быть до конца достоверны [35, 53].

Несколько исследований оценивали роль снижения массы тела на фоне ограничения потребления углеводов и жиров. В одном из них 170 пациентов с избыточной массой тела или ожирением были рандомизированы по тому, ограничивали ли они потребление углеводов или жиров. Диета продолжалась на протяжении 6 месяцев и сопровождалась общим снижением калорийности питания (-30% от расчетного количества калорий в сутки) для всех участников [54]. В обеих группах наблюдалось снижение массы тела, общего объема жировой ткани, висцерального жира и внутрипеченочного жирового компонента без выраженных межгрупповых различий. Подобный результат также наблюдался в исследовании с участием 59 женщин с НЖБП, рандомизированных в группы с низкожировой или низкоуглеводной диетой, которую они соблюдали на протяжении 6 месяцев. По результатам исследования было отмечено примерно одинаковое снижение массы тела (на 5,5 и 5,7% соответственно), а также снижение уровня печеночных ферментов в обеих группах [55]. Таким образом, эти исследования показывают, что гипокалорийная диета вне зависимости от того, сопровождается ли она ограничением жиров или углеводов, приводит к значительному снижению содержания внутрипеченочной жировой ткани, а также уровня печеночных ферментов в крови.

Изучение диет с различными вариантами набора макронутриентов изучались в связи с их влиянием на инсулинорезистентность, снижение массы тела и липидный профиль. Было показано, что средиземноморская диета, состоящая из орехов, фруктов, овощей, оливкового масла, рыбы, бобовых и т.д., снижает риск развития метаболического синдрома, серьезных сердечно-сосудистых событий и общую смертность [56–58]. Связь между степенью тяжести НЖБП и приверженностью средиземноморской диете оценивалась в одном исследовании, включавшем 73 пациента с диагнозом НЖБП и 58 здоровых добровольцев [59]. По результатам исследования была выявлена выраженная негативная корреляция между приверженностью средиземноморской диете и уровнем АЛТ, инсулина, стадией фиброза, тяжестью стеатоза и вероятностью развития НАСГ. Похожие результаты были получены в рандомизированном исследовании, сравнивавшем диету, подобную средиземноморской, с диетой, состоявшей на 50–60% из углеводов, на 15–20% – из белка, и менее чем на 30% – из жира. Испытуемые придерживались диеты на протяжении 2-х лет. По результатам исследования в группе диеты средиземноморского типа была выявлена значительно меньшая инсулинорезистентность [60]. Таким образом, средиземноморская диета показала многообещающие результаты в контроле метаболических факторов риска и возможной способности обратить развитие стеатоза при НЖБП, хотя для верификации полученных результатов и требуется проведение более объемных рандомизированных контролируемых исследований.

2.2.           Изолированные физические упражнения

Было показано, что физическая активность, особенно аэробные упражнения, способны уменьшить стеатоз, а ее интенсивность напрямую связана с уменьшением метаболических факторов риска. Так, в одном исследовании, включавшем 23 взрослых пациента с ожирением, ведущих малоподвижный образ жизни, были случайным образом рандомизированны в группу, на протяжении 4-х недель занимающуюся аэробными упражнениями (велотренажер) или обычной растяжкой (плацебо) [38]. В группе аэробных упражнений отмечалось значительное снижение общей концентрации печеночных триглицеридов, уменьшение объема висцеральной жировой ткани и содержания свободных жирных кислот в плазме крови. Другое исследование показало такой же положительный эффект аэробных упражнений, только проводившихся на протяжении более долгого времени (12 недель) [61]. Интересно, что оба этих исследования показали уменьшение печеночного и висцерального жира даже при отсутствии снижения массы тела. В добавок, было показано, что аэробные упражнения обладают значительно большей эффективностью в снижении висцеральной жировой ткани (ВЖТ) в сравнении с упражнениями на сопротивление [62].

Впрочем, недавние исследования показали, что в нормализации гистологических анализов печени у пациентов с НАСГ критически важны как интенсивность, так и регулярность упражнений. В одном ретроспективном анализе 813 пациентов с НЖБП, подтвержденной по данным биопсии (данные были собраны из Сети Клинических Исследований Неалкогольного Стеатогепатита), субъекты были разделены в группу физически не активных, занимающихся физическими упражнениями умеренно или усиленно. Степень активности оценивалась по времени, затраченному на физическую активность, которое пациенты заявляли исследователям [63]. Гистологический анализ показал, что ни умеренная физическая активность, не общее время, затраченное в неделю на физические упражнения, не влияло на вероятность развития НАСГ или фиброза. С другой стороны, усиленная физическая активность была ассоциирована со снижением вероятности развития НАСГ, а физическая активность, превышающая интенсивность, рекомендованную методическими рекомендациями США, была ассоциирована со снижением вероятности развития печеночного фиброза.

2.3.           Изменение диеты плюс физическая активность

Оценка изменения диеты, такого как ограничение калорийности продуктов, а также уменьшение потребления углеводов и жиров, в комбинации с физическими упражнениями проводилась в нескольких исследованиях, по результатам которых было показано, что стратегия комбинирования этих подходов дает лучшие результаты. Так, в проспективном исследовании, включавшем 261 пациента с НАСГ, доказанным по результатам биопсии, сочетание изменения образа жизни с гипокалорийной диетой и физическими упражнениями умеренной интенсивности, приводившее к снижению массы тела >5% было ассоциировано со снижением НАСГ; а у 90% пациентов, добившихся снижения массы тела на >10% было отмечено разрешение НАСГ [25].

По данным исследований снижение массы тела коррелирует с улучшением концентрации печеночных ферментов и других метаболических факторов риска. Так, в одном рандомизированном контролируемом исследовании 56 человек были случайным образом распределены в одну из четырех групп: в группу стандартного лечения (только рекомендации лечащего врача), в группу диеты с низким содержанием жира в сочетании с умеренной физической активностью, умеренного ограничения жира и выраженного ограничения углеводов в сочетании с умеренной физической активностью и только умеренной физической активности [64]. Испытуемые должны были придерживаться предписанного режима на протяжении 6 месяцев. Всем участникам исследования была проведена биопсия печени до и после исследования. Из 41 пациента, завершивших исследование, 36 исходно страдали НАСГ. По результатам исследования во всех группах отмечалось значительное уменьшение НАСГ и улучшение в содержании аминотрансфераз без значительных межгрупповых отличий. Интересно, что большинство испытуемых не отмечали выраженных изменений массы тела, а несколько испытуемых даже набрали вес. Тем не менее, у них отмечалось гистологическое улучшение состояния печени. В другом рандомизированном контролируемом исследовании, длившемся 48 недель и включавшем 31 пациента с НАСГ, подтвержденным по результатам биопсии, участники были распределены в 2 группы: выраженного изменения образа жизни, включавшего изменение диеты в сочетании с умеренной физической активностью (200 мин/нед), и в группу с изменением только диеты [24]. По результатам исследования было показано, что пациенты в группе, сочетавшей диету с физической активностью, потеряли в среднем на 9,3% больше веса, чем контрольная группа (0,2%); 67% участников группы, включавшей физические упражнения, имели снижение НАСГ на ≥3 пункта или НАСГ ≤2 по результатам лечения в сравнении с группой контроля. Значительных изменений в степени печеночного фиброза не отмечалось. Тем не менее, это исследование показало, что для получения гистологичеки подтвержденного положительного эффекта в состоянии печени требуется снижение массы тела хотя бы на 7%. Подобные результаты отмечались и в другом исследовании, включавшем 96 пациентов с избыточной массой тела или ожирением, страдающих сахарным диабетом 2 типа, которые на 12 месяцев были случайным образом распределены в 2 группы: интенсивного изменения образа жизни (снижение калорийности питания и 175 мин/нед умеренной физической активности) и группу контроля (только образовательные мероприятия) [65]. Из 96 участников 44% исходно имели печеночный стеатоз, подтвержденный по результатам магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). В группе интенсивного лечения было отмечено значительное снижение ИМТ, объема талии и веса (на 8,3%), общего содержания жира и интраперитонеального жира. В сравнении с группой контроля в ней также отмечалось значительное уменьшение стеатоза по данным МРС, а у тех, чье снижение веса составляло >10%, отмечалось даже более значительное уменьшение стеатоза. Также и в крупном исследовании с участием 1006 пациентов с НЖБП, длившемся 12 месяцев [86], в группе изменения образа жизни (диета и упражнения) в сравнении с группой контроля отмечалось значительное уменьшение объема талии, ИМТ, АЛТ, метаболических маркеров и гомеостатичесокй модели оценки инсулинорезистентности (индекс НОМА). Таким образом, комбинация диеты и физической активности обладает значительно большим влиянием на снижение инслуинорезистентности, улучшение трансаминаз крови и гистологии печени.

3.   Бариатрические операции

В связи с положительным влиянием на гистологическую структуру печени, снижение массы тела при помощи гистологических операций было предложено в качестве варианта лечения для НЖБП. Тем не менее, у некоторых пациентов с НЖБП внезапная и быстрая потеря веса в следствие бариатрической операции может привести к прогрессированию нарушения работы печени [31]. Единичные исследования показали уменьшение стеатоза и воспаления у людей с НЖБП после бариатрической операции. Количество данных об эффективности бариатрических операций при НЖБП все еще ограничено в связи с недостаточным количеством рандомизированных контролируемых исследований. Тем не менее существует несколько ретроспективных и проспективных когортных исследований, в которых сравнивалась гистология печени и метаболические маркеры до и после бариатрической операции.

Во французском исследовании у 381 пациента с тяжелым ожирением оценивались метаболические маркеры и гистология печени до бариатрической операции и через 1 и 5 лет после нее [67]. По результатам исследования было показано уменьшение стеатоза, баллонной дегенерации печени и общего НАСГ со значительным снижением процента пациентов, страдающих НЖБП (27,4% исходно и 14,2% через 5 лет после операции). Также отмечалась значительная частота разрешения НАСГ через 1 год после операции
(p <0,00001), в то время как через 5 лет после операции значительных изменений в сравнении с предыдущими показателями (через 1 год) выявлено не было. Интересно, что через 5 лет после операции отмечалось значительное ухудшение фиброза у 19,8% пациентов, но 97,5% из них имели стадию фиброза ≤F1. Причина данного события неизвестна, но стоит отметить, что пациенты, с ухудшением до фиброза имели больший ИМТ, стеатоз, баллонную дегенерацию, воспаление и более выраженную инсулинорезистентность. Более того, снижение ИМТ не было ассоциированно с разрешением фиброза.

В еще одном ретроспективном исследовании 78 пациентов с морбидным ожирением прошли операцию желудочного шунтирования и биопсию печени (во время операции и после снижения массы тела) [66]. Стеатоз был выявлен у всех пациентов, а у 44,8% исходно был выявлен фиброз. Биопсия, проведенная после снижения массы тела, показала уменьшение количества пациентов с фиброзом печени (30,8%) и снижение количества пациентов с НАСГ.

В метаанализе 15 исследований оценивались параметры 766 пациентов, которым были проведены парные биопсии до и после бариатрической операции [22]. Комбинированные результаты показали, что у 91,6% пациентов отмечалось уменьшение стеатоза, у 81,3% – уменьшение НАСГ и у 65,5% – уменьшение фиброза, в то время как у 69,5% отмечалось полное разрешение НАСГ. Хотя в этом метаанализе было отмечено уменьшение или разрешение стеатоза, стеатогепатита и фиброза, критерии включения большинства этих исследований были не очень строгими (включая обсервационные исследования), что может свидетельствовать о большом отклонении (публикационное отклонение). В еще одном систематическом кокрановском обзоре анализировалось 21 проспективное и ретроспективное когортное исследование исследование, в которых проводилась гистологическая оценка бариатрической операции. По результатам анализа было выявлено значительное уменьшение стеатоза или воспаления в большинстве исследований, кроме 4-х,хв которых было отмечено ухудшение фиброза [68]. В обоих систематических обзорах было показано улучшение печеночных проб и определенных факторов риска метаболического синдрома. Тем не менее, нельзя пренебрегать фактом, что некоторые из них показали ухудшение печеночного фиброза. Требуются дальнейшие долговременные и хорошо спланированные проспективные исследования для определения причин данного факта.

4.   Препараты для снижения массы тела

Орлистат и сибутрамин изучались в качестве средств лечения НЖБП, однако достаточно убедительных результатов достигнуто не было.

Орлистат – это ингибитор панкреатической липазы, который уменьшает всасывание свободных жирных кислот в кишечнике [87].

Сибутрамин – ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина центрального действия, который усиливает чувство насыщения [88].

В рандомизированном проспективном исследовании с участием 50 пациентов с избыточной массой тела и НАСГ, подтвержденным по результатам биопсии, в течение 9 месяцев или соблюдали гипокалорийную диету (1400 ккал/сут) в сочетании с приемом витамина Е в дозе 800 ЕД или то же самое, но добавлением орлистата [89]. В обоих группах было отмечено уменьшение стеатоза, степени некроза и воспаления, баллонной дегенерации и НАСГ в сочетании со снижением массы тела и улучшением показателей аминотрансфераз. Однако, вне зависимости от лечения, снижение массы тела более чем на 5% приводило к улучшению чувствительности к инсулину и уменьшению стеатоза, а снижение вес более чем на 9% показывало лучшее гистологическое улучшение состояния печени. Значительной разницы между в метаболических и гистологических маркерах между данными группами не отмечалось, что позволяет сказать, что за улучшение гистологических показателей ответственно снижение массы тела, а не способ лечения.

В еще одном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором оценивалась эффективность орлистата в сравнении с плацебо у 52 пациентов с НЖБП (у 40 пациентов подтвержденная по результатам биопсии) пациенты получали препараты на протяжении 6 месяцев [90]. Общее снижение массы тела составило 8% в группе орлистата в сравнении с 6% в группе плацебо (разница недостоверна). В обеих группах отмечалось улучшение показателей АЛТ с большим улучшением в гурппе орлистата. Статистически значимое разрешение стеатоза (по данным УЗИ) отмечалось в группе орлистата. Повторная биопсия, проведенная у части пациентов показала 50% уменьшение стеатоза без значительного уменьшения фиброза и воспаления в обеих группах.

Сибутрамин же был напротив связан с увеличением на 11,4% частоты серьезных нефатальных инфарктов миокарда и нефатальных инсультов в сравнении с группой плацебо, согласно исследованию SCOUT [91]. Что привело к выводу сибутрамина с рынка США в связи с риском развития серьезных сердечно-сосудистых событий в 2010 по распоряжению FDA [92] и отмене множества исследований с использованием сибутрамина в связи с развитием побочных эффектов [93].

5.   Препараты для лечения сахарного диабета

5.1.           Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (ТЗД) – агонисты активатора пероксисомального рецептора гамма (PPAR-g), которые стимулируют оксидативное окисление жирных кислот в печени, что увеличивает печеночный липогенез и чувствительность к инсулину [94]. В большинстве исследований было показано улучшение биохимических параметров у пациентов с НЖБП, а в некоторых из них отмечалось гистологическое улучшение стеатоза и воспаления [95]. Тем не менее, эти эффекты ТЗД не обладали особенной устойчивостью. Как было показано в некоторых исследованиях, после отмены ТЗД у пациентов отмечался рецидив НАСГ [96, 97]. Более того, прием ТЗД связан с развитием серьезных побочных эффектов, таких как увеличение массы тела, отеки, остеопороз и сердечная недостаточность, чем нельзя пренебрегать [97–99].

Росиглитазон и пиоглитазон – два ТЗД, которые изучались в наибольшем количестве исследований. Так в исследовании FLIRT, включавшем 63 пациента с НАСГ, доказанным по результатам биопсии, пациенты в течение 1 года получали или росиглитазон, или плацебо [100]. По результатам исследования в группе росиглитазона отмечалось уменьшение стеатоза, уровней печеночных трансаминаз, адипонектина и инсулинорезистентности, однако было выявлено значительное увеличение массы тела в сравнении с группой плацебо. Значительных изменений фиброза или НАСГ отмечено не было. В открытом исследовании с участием 137 пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии, пациенты получали или росиглитазон или росиглитазон в комбинации с метформином, или росиглитазон в комбинации с лорсартаном на пртяжении 48 недель. Во всех группах без каких-либо выраженных отличий отмечалось уменьшение стеатоза, воспаления, баллонной дегенерации и фиброза, подтвержденных по данным гистологии, а также уровней аминотрансфераз [101].

Пиоглитазон изучался довольно широко и имел более многообещающие эффекты в плане улучшения печеночных ферментов и гистологического состояния печени, такого как стеатоз и воспаление. Так в исследовании Belfort at al., включавшем 55 пациентов с нарушением чувствительности к углеводам или сахарным диабетом, а также НАСГ, подтвержденным по результатам биопсии, испытуемые на протяжении 6 месяцев получали либо пиоглитазон, либо плацебо в сочетании с гипокалорийной диетой [69]. В группе пиоглитазона отмечалось значительное улучшение показателей АЛТ, чувствительности к инсулину, также как и стеатоза, баллонной дегенерации гепатоцитов и воспаления. Значительного уменьшения фиброза в группе пиоглитазона в сравнении с группой плацебо выявлено не было, что может быть связано с небольшим количеством пациентов или недостаточной продолжительностью исследования.

В еще одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 74 пациента, без сахарного диабета, но с НАСГ, в группе пиоглитазона отмечалось значительное уменьшение гепатоцеллюлярных повреждений спустя 12 месяцев лечения [98].

В крупном рандомизированном мультицентрововм двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PIVENS, 247 пациентов с НАСГ, но без сахарного диабета были распределены в 3 группы: пиоглитазона в дозе 30 мг/сут, витамина Е в дозе 800 ЕД/сут, плацебо [70]. Первичной конечной точкой было уменьшение НАСГ хотя бы на 2 пункта и уменьшение баллонной дегенерации на 1 пункт. В группе витамина Е в сравнении с другими группами отмечался значительно больший процент субъектов с улучшением НАСГ (p <0,001). Хотя в группе пиоглитазона первичная конечная точка достигнута не была, в обеих группах, получавших активную терапию, отмечалось значительное улучшение показателей аминотрансфераз в плазме крови, уменьшение стеатоза и лобулярного воспаления, но не степени фиброза. Недостижение первичной конечной точки в данном исследовании, возможно, связано с тем, что в группе пиоглитазона исходно не было пациентов с баллонной дегенерацией гепатоцитов, в то время как уменьшение баллонной дегенерации входило в первичные исходы.

Хотя большинство исследований не показывают эффекта ТЗД в отношении уменьшения фиброза, препараты данной группы, такие как пиоглитазон, могут играть роль в замедлении развития фиброза у пациентов с НАСГ [27, 102].

Таким образом, обобщенные данные, имеющиеся на текущий момент, предполагают, что ТЗД могут быть эффективны в лечении НАСГ и связаны со значительным улучшением биохимических и гистологических маркеров НАСГ, таких как стеатоз и воспаление, а также, возможно способны замедлять развитие фиброза, хотя данные эффекты и пропадают после отмены приема ТЗД [97].

При приеме ТЗД также необходимо соблюдать осторожность, учитывая известное отрицательное влияние препаратов данной группы на сердечно-сосудистую систему.

5.2.           Метформин

Метформин уменьшает инсулинорезистентность благодаря снижению глюконеогенеза в печени и окислению жирных кислот, улучшает периферическую и печеночную чувствительность к инсулину, уменьшает всасывание глюкозы в тонком кишечнике и снижает плазменную концентрацию липидов [103]. Недавние исследования на животных также предположили способность метформина предотвращать развитие гепатоцеллюлярной карциномы [104, 105].

Было проведено множество исследований для оценки эффективности метформина при НЖБП, однако результаты данных исследований были противоречивы. Несмотря на то, что некоторые исследования показали улучшение метаболических параметров, уровней аминотрансфераз и гистологических параметров печени, большинство преимуществ могло быть связано со способностью метформина снижать инсулинорезистентность, массу тела и другие маркеры метаболического синдрома [106, 107]. В рандомизированном контролируемом исследовании 110 пациентов без сахарного диабета, страдающих НЖБП, на 12 месяцев были разделены в 3 группы: метформина, витамина Е и прописанной диеты. По результатам исследования было показано, что лечение метформином более эффективно улучшало показатели аминотрансфераз, чем диетотерапия или прием витамина Е [108]. Гистологический анализ также показал умеренное уменьшение печеночного стеатоза и воспаления.

В противовес этому, в рандомизированных контролируемых исследованиях не отмечалось улучшения гистологических параметров печени при приеме метформина. Очевидно, что большинство исследований показывает, что метформин не влияет на улучшение гистологических или биохимических параметров, а все его преимущества связаны с его независимым эффектом на улучшение чувствительности к инсулину и снижение массы тела.

Таким образом, метформин не может быть рекомендован в качестве терапии первой линии для лечения неалкогольной жировой болезни печени [21].

5.3.           Другие противодиабетические препараты

Меглитиниды и инкретиномиметики (аналогии ГПП-1) также оценивались в различных исследованиях в рамках их влияния на жировой гепатоз. Меглитиниды стимулируют высвобождение инсулина поджелудочной железой и рост β-клеток поджелудочной железы. Данные об использовании меглитинидов для лечения НЖБП/НАСГ недостаточны. Хотя некоторые пилотные исследования, включавшие данные агенты, и показали улучшение метаболических маркеров и гистологических показателей, эти исследования включали небольшое количество образцов [109–111].

В исследованиях II фазы с использованием лираглутида (аналог ГПП-1) 52 пациента с избыточной массой тела и НАСГ были случайным образом разделены на 2 группы: лираглутида и плацебо [71]. В группе лираглутида у 39% пациентов наблюдалось разрешение НАСГ в сравнении с 9% в группе плацебо. Только у 9% пациентов, получавших лираглутид, отмечалось ухудшение фиброза в сравнении с 26% пациентов, получавших плацебо, что показывает возможный потенциал использования лираглутида для лечения НАСГ, а также его возможную способность отсрочивать развитие фиброза.

6.   Гиполипидемические препараты

6.1.           Статины

Эффективность гиполипидемических препаратов, таких как статины, ниацин, производные фибриновой кислоты, эзетимиб и Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты изучалась у пациентов с гиперлипидемией и НЖБП (табл. 1). Дислипидемия – один из рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний и важная составляющая метаболического синдрома, являющегося фактором риска развития НЖБП [112]. Хотя было проведено большое количество исследований статинов у пациентов с НЖБП, всем им не хватает оценки гистологических параметров. Положительное влияние статинов на НЖБП предположительно связано с противовоспалительным, антиоксидантным и антифибротическим эффектом [113, 114].

В недавнем перекрестном исследовании проводился анализ данных 2578 пациентов, которым было проведено УЗИ печени, показавшее, что 35,3% из них имеют стетатоз печени, в то время как 990 пациентов принимали статины либо на момент исследования, либо в анамнезе [115]. Пациенты с ИМТ принимающие статины >2-х лет имели в 3 раза меньший риск развития стеатоза. Прием статинов на протяжении более 2-х лет у пациентов с ИМТ >27,5 кг/м2 был ассоциирован с в 3 раза меньшей распространенностью стеатоза.

Исследования эффективности симвастатина были противоречивы, т.к. в одном исследовании отмечалось улучшение АЛТ в плазме крови [116], а в другом не отмечалось улучшения ни печеночных аминотрансфераз, ни гистологических параметров печени [117]. В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовало 326 пациентов с гиперлипидемией и хроническим заболеванием печени (НЖБП = 209, гепатит С = 117), которые были распределены в 2 группы: правастатина по 80 мг/сут или плацебо на 36 недель [118]. По результатам исследования правастатин в сравнении с плацебо снижал показатели липидного профиля без влияния на уровни АЛТ.

Исследования, включавшие аторвастатин также показали значительное уменьшение аминотрансфераз. показателей липидного профиля [119, 120], стеатоза [121], а также замедляли прогрессию стеатоза в стеатогепатит [122]. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем пациентов с НЖБП, подтвержденной по данным ультразвука, и гипрлипидемией, 63 пациента получали аторвастатин в дозе 20 мг/сут, 62 пациента получали фенофибрат в дозе 200 мг/сут, 61 пациент получал комбинацию фенофибрата и аторвастатина в указанных дозах [123]. В группах аторвастатина и комбинации препаратов отмечалось более значительное улучшение биохимических показателей и регрессии НЖБП по данным ультразвука, чем в группе фенофибрата. Таким образом, по данным большинства исследований показана роль статинов в улучшении показателей трансаминаз, в то время как в других – возможная их роль в обратном развитии стеатоза и отложенной прогрессии НЖБП в НАСГ.

В целом, литература и гайдлайны поддерживают использование статинов у пациентов с НЖБП и гиперлипидемией [21].

6.2.           Фибраты

Фибраты активируют PPAR-α и липопротеинлипазу и подавляют аполипопротеин [124]. Доказательства положительного влияния фибратов при терапии НЖБП были недостаточными. В исследовании, включавшем 40 пациентов с подтвержденным по данным биопсии НАСГ(n=24) и стеатогепатозом (n=16), им прописывали фенофибрат в дозе 200 мг/сут на 48 недель. По результатам исследования отмечалось значительное улучшение в уровнях триглицеридов, щелочной фосфатазы, ГГТ и степени баллонной дегенерации гепатоцитов [125]. Тем не менее не отмечалось снижения инсулинорезистентности, уровней трансаминаз, печеночного стеатоза, некро-воспалительных изменений и фиброза.

В другом рандомизированном контролируемом исследовании 46 пациентов с НАСГ были распределены в группы гемфиброзила в дозе 600 мг/сут (n=23) или плацебо (n=23) [126]. Группа, получавшая активный препарат, имела значительно более низкие показатели печеночных ферментов, но значительных отличий в гистологической структуре печени не отмечалось.

По результатам исследований лечение НЖБП препаратами фенофибрата является нецелесообразным. На самом деле, в одном исследовании, в котором фенофибрат сравнивался с плацебо, даже была отмечена незначительно более высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе фенофибрата [127]. Общая смертность была также выше в группе фенофибрата в сравнении с плацебо (7,3% в сравнении с 6,6% соответственно, р=0,18).

6.3.           Ниацин

В экспериментальных мышиных моделях предполагалась способность ниацина предотвращать развитие стеатоза [128]. Тем не менее, в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании, включавшем 27 пациентов с НЖБП, которые получали лечение фенофибратом или ниацином в сравнении с плацебо, в обоих группах, получавших активные препараты, не было отмечено снижения внутрипеченочных триглицеридов [129]. Более того, по некоторым данным было показано, что ниацин имеет гепатотоксические побочные эффекты, ранжирующиеся от легкого повышения аминотрансфераз до фульминантной печеночной недостаточности [130–132].

6.4.           Ингибитор белка Ниманна-Пика типа С1 (NPC1L1)

Во множестве исследований эзетимиб (ингибитор NPC1L1) показал способность улучшать биохимические показатели крови и гистологические маркеры при НAЖБП [116, 133, 134], но в большинстве исследований либо не хватало группы контроля, или объема выборки. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 32 пациента с НЖБП, подтвержденной по данным биопсии, им назначался либо эзетимиб в дозе 10 мг/сут, или плацебо на 6 месяцев. По результатам в группе эзетимиба отмечалось значительное улучшение показателей баллонной дегенерации гепатоцитов и стадии фиброза в сравнении с группой контроля, но значительного снижения воспалительных процессов, стеатоза и общего стеатоза отмечено не было [135]. Тем не менее данное исследование также показало, что прием эзетимиба ассоциирован со значительным повышением содержания печеночных длинноцепочечных жирных кислот, оксидативного стресса, инсулинорезистентности и уровня HbA1c, который, как известно, ассоциирован с развитием и прогрессией НЖБП.

6.5.           Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК)

Омега-3 относится к широкой группе жиров, называемых полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). В последнее время их активно изучали в рамках лечения НЖБП, ассоциированной со снижением печеночных ПНЖК [40, 136].

В исследовании, включавшем 144 пациентов с НЖБП и гиперлипидемией, испытуемые были разделены на две группы: в одной из них пациенты должны были соблюдать диету, рекомендованную Американской Ассоциацией Сердца (ААС) в сочетании с приемом ПНЖК, в другой – также соблюдали диету ААС в сочетании с плацебо, длительность лечения составила 24 недели [72]. В группе пациентов, получавших ПНЖК, у 19,7% пациентов отмечалась полная регрессия стеатоза, у 53,03% отмечалась почти полная редукция стеатоза со значительным улучшением показателей АЛТ в сравнении с группой плацебо.

В более позднем двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов, страдающих сахарным диабетом, 37 испытуемых с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии, были рандомизированы в группы ПНЖК или плацебо на 48 недель [137]. Первичной конечной точкой данного исследования было улучшение НАСГ на ≥2 пункта. Биопсию печени проводили до и после лечения. На удивление, в группе плацебо отмечалось значительное улучшение печеночного стеатоза и НАСГ, однако отмечалось усиление лобуллярного воспаления. В группе же ПНЖК отмечалось усиление инсулинорезистентности без значительных гистологических изменений. Таким образом, ПНЖК могут быть не лучшим вариантом для пациентов с НАСГ и диабетом.

В еще одном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании со сходной первичной конечной точкой с участием 34 пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии, испытуемые были разделены в группы рыбьего жира, содержащего Омега-3, в дозе 3000 мг/сут или плацебо на 1 год [73]. В конце исследования у 4 из 17 испытуемых в группе активного препарата и у 3 из 17 испытуемых в группе плацебо отмечалось уменьшение НАСГ на ≥2 пунктов. После того, как были учтены снижение массы тела и другие варьируемые показатели, статистически-достоверной разницы между группами отмечено не было. Для получения определенного мнения о применении Омега-3 ПНЖК у пациентов с НЖБП требуется проведение исследований с большим количеством испытуемых.

7.   Антиоксиданты

7.1.           Витамин Е

Витамин Е показал свою способность улучшать показатели аминотрансфераз в крови, а также гистологических маркеров у пациентов с НАСГ (см. Таблицу 1). В некоторых исследованиях также было показано полное разрешение стетогепатита, но параллельно отмечались смешанные результаты в отношении влияния Витамина Е на печеночный фиброз. Как было описано выше, в разделе пиоглитазона, рандомизированное мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PIVENS [70] показало, что Витамин Е в сравнении с плацебо приводил к значительно лучшим показателям снижения некровоспалительных изменений печени (43% в группе Витамина Е в сравнении с 19% в группе плацебо). В отношении фиброза значительных изменений отмечено не было. Поэтому Витамин Е может быть использован в качестве лечения НАСГ у пациентов без сахарного диабета. Однако он должен приниматься с осторожностью, т.к. по данным некоторых исследований прием Витамина Е был ассоциирован с общим повышением смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями [21, 138, 139], а также с риском развития рака простаты [140].

Эффект Витамина Е на НЖБП был также оценен в большом количестве исследований, оценивавших эффективность комбинированной терапии с его применением. Так в проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 45 пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии, принимали или Витамин Е в дозе 1000 ЕД в сочетании с Витамином С в дозе 1000 мг в сутки, или плацебо на протяжении 6 месяцев [74]. По завершению исследования в группе Витамина Е + С отмечалось значительное улучшение фиброза, однако улучшения некрвоспалительных изменений печени и показателей АЛТ выявлено не было. Похожие результаты были показаны в небольшом исследовании, оценивавшем комбинацию Витамина Е и пиоглитазона в сравнении с монотерапией Витамином Е [75]. В еще одном исследовании сравнивалась комбинированная терапия Витамином Е в сочетании с уросдезоксихолевой кислотой (УДХК) или УДХК в сочетании с плацебо на протяжении 2 лет у 48 пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии [76]. По результатам исследования в группе Витамина Е отмечалось значительное улучшение плазменных аминотрансфераз и стеатоза в сравнении с группой плацебо.

Таким образом, Витамин Е показывает положительный эффект на гистологические параметры у пациентов с НАСГ без сахарного диабета, но также может оказывать дополнительное положительное влияние в сочетании с другими препаратами, такими как антиоксиданты, противовоспалительные препараты и препараты, улучшающие чувствительность к инсулину. Тем не менее, требуются дальнейшие более продолжительные исследования для того, чтобы подтвердить положительные терапевтические эффекты Витамина Е в различных комбинациях с другими агентами.

7.2.           Другие антиоксиданты

Свое влияние на развитие стеатоза может оказывать изменение в соотношении метионин/фолатного метаболизма [141]. S-аденозил метионин (SAM) и бетаин – вещества, содержащиеся в пище, обладают анти ФНО-α активностью, цитопротективным, антиапоптотическим и антистетогенным действием и могут вызывать снижение инсулинорезистентности [142, 143]. N-ацетилцистеин (NAC) – предшественник глутатиона, который повышает содержание глутатиона в гепатоцитах и ограничивает образование свободных радикалов кислорода, повреждающих гепатоцеллюлярный аппарат [144]. Большинство исследований, включающих оценку эффективности данных антиоксидантов, были или недостаточно продолжительными, или имели небольшую выборку испытуемых. Для того, чтобы доказать положительное влияние данных агентов на НАСГ/стеатоз требуются дальнейшие, более объемные исследования с большей продолжительностью и гистологическим анализом.

8.   Противовоспалительные агенты

Пентоксифилин – дериват ксантина, который ингибируюет ФНО-α, являющийся провоспалительным цитокином, который способствует образованию свободных радикалов кислорода в следствие повышения перикисного окисления липидов, вызывает некровоспалительное повреждение тканей, фиброгинез, печеночную инсулинорезистентность и апоптоз [145].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 49 пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии, были рандомизированны в группу пентоксифиллина или плацебо на 1 год [77]. У всех пациентов, получавших активный препарат, отмечалось или улучшение НАСГ или не отмечалось изменений. В сравнении с плацебо, пентоксифиллин вызывал значительное улучшение показателей АЛТ, уменьшение стеатоза, воспаления и фиброза, но не оказывал влияния на баллонную дегенерацию. Снижение по шкале НАСГ ≥2 отмечалось у 50% пациентов в группе пентоксифиллина в сравнении с 15,4% в группе плацебо. В дополнение к этому у 25% с НАСГ в группе пентоксифиллина отмечалось разрешение гепатита к концу лечения.

С другой стороны, в еще одном рандомизированном контролируемом исследовании у 30 пациентов с НАСГ, подтвержденным по данным биопсии, не отмечалось каких-либо значительных улучшений уровней аминотрансфераз или показателей биопсии в группе пентоксифиллина в сравнении с плацебо. Хотя улучшения относительно исходного состояния отмечались в обеих группах [146].

В недавнем мета-анализе было показано, что пентоксифиллин значительно уменьшал показатели аминотрансфераз, ИМТ, гликемию натощак, стеатоз, лобуллярное воспаление и фиброз, однако для подтверждения полученных результатов требуется проведение более объемных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с лучшим дизайном [147].

9.   Пробиотики

Избыточный рост микрофлоры кишечника отмечается у 50% пациентов с НАСГ, что наводит на мысль о том, что изменения в составе и количестве бактерий кишечника может быть частью патогенеза развития НАСГ в рамках повышения проницаемости стенки кишечника, активации провоспалительных цитокинов и абсорпции эндотоксинов [148, 149]. Таким образом, для лечения НАСГ можно предложить пробиотики [150].

Тем не менее в некоторых исследованиях было показано ухудшение стеатоза при использовании пробиотиков [151]. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании 30 пациентво с неалкогольной жировой дистрофией печени, диагностированной по данным биопсии, были рандомизированны в группу, получающую или Lactobacillus bulgaricus и Streptococcus thermophilus, или плацебо [78]. В группе, получавшей активную терапию, отмечалось значительное улучшение в показателях печеночных ферментов.

В еще одном исследовании 66 пациентов были случайным образом распределены или в группу, получающую Bifidobacterium longum с фруктоолигосахаридами (ФОС) в сочетании с изменением образа жизни (диета и упражненеия), или только в группу изменения образа жизни на 24 недели [79]. По окончанию исследования в сравнении с группой изменения образа жизни в группе комбинированного лечения отмечалось значительное снижение содержания ФНО-α, С-РБ, АСТ, индекса НОМА, стеатоза и НАСГ.

В мета-анализе 4 двойных слепых рандомизированных исследований, включавших 134 пациента с НАСГ/НЖБП, подтвержденных по данным биопсии, авторы пришли к выводу, что пробиотики приводят к значительному снижению уровней общего холестерина, аминотрансфераз и ФНО-α [152].

10.                    Цитопротективные и антиапоптотические агенты

Урсодезоксихолиевая кислота (УДХК) благодаря своему цитопротективному, иммуномодулирующему и антиапоптотическому действию оказывает положительный эффект при гепатобилиарных заболеваниях [153].

Эффективность влияния УДХК на НЖБП/НАСГ была смешанной: в каких-то исследованиях отмечалось улучшение показателей АЛТ и гистологических маркеров, таких как стеатоз, воспаление и фиброз [76, 154, 155], в то время, как по результатам других исследований значительной разницы между данным препаратом и плацебо отмечено не было [156–158]. По результатам недавнего систематического обзора 12 рандомизированных клинических исследований в некоторых из них была показана эффективность монотерапии препаратами УДХК в улучшении показателей печеночных ферментов, стеатоза и фиброза, однако в комбинации с другими препаратами препараты УДХК показали большую эффективность в уменьшении как стеатоза, так и воспаления [155]. Более того, в зависимости от дозы УДХК (высокая/низкая) отмечалась вариабельность терапевтических исходов [154]. В связи с этим требуется дальнейшее изучение дозо-зависимых исходов при лечении препаратами УДХК.

11. Другие терапевтические агенты

11.1. РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновая система)

Новые доказательства, основанные преимущественно на исследованиях животных моделей, свидетельствуют о том, что ингибирование РААС приводит к уменьшению активности звездчатых клеток печени, следствием чего является предотвращение фиброза [159], а также то, что ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут играть положительную роль в лечении НЖБП/НАСГ, т.к. они могут приводить к уменьшению фиброза [160]. Однако исследований с участием пациентов, страдающих НЖБП, было проведено недостаточно для оценки эффективности ингибиторов АПФ или блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

В одном исследовании 54 пациента с артериальной гипертензией и НАСГ были случайным образом распределены или в группу телмисартана, или валсартана. В обеих группах отмечалось улучшение показателей печеночных трансаминаз и снижение инсулинорезистентности, при этом в группе телмисартана также отмечалось улучшение стеатоза и фиброза [161]. Более того, в недавнем перекрестном исследовании с участием 290 пациентов с артериальной гипертензией и НЖБП, подтвержденной по результатам биопсии, сравнивались гистологические препараты печени пациентов, получающих или не получающих блокаторы ренин-ангиотензиновой системы. По результатам исследования было отмечено значительно меньшее количество баллонно-измененных гепатоцитов и фиброза у пациентов, получающих блокаторы РААС [162].

Несмотря на многообещающие результаты, для формирования определенных выводов о положительном эффекте данных препаратов на состояние печени требуются более масштабные рандомизированные контролируемые исследования.

11.2. Кофе

Кофе богат разнообразными биоактивными фитохемическими веществами, включая метилксантины (кофеин), аминокислоты, фенольные кислоты, а также полифенолы, которые могут оказывать защитный эффект при заболеваниях печени.

В одном исследовании, были проанализированы опросники 195 участников, включавшие вопросы о кофе, эспрессо и других кофеин-содержащих напитках, а также о шоколаде [80]. Всем пациентам была проведена биопсия печени. По результатам исследования употребление обычного кофе в сравнении с эспрессо было ассоциировано со сниженным коэффициентом отклонения печеночного фиброза. Более того, эспрессо было ассоциировано с наличием метаболического синдрома.

Акцентируем внимание, что данное исследование предполагало возможный положительный эффект кофе, а не кофеина, который также присутствует в эспрессо, но эспрессо не показал тех же положительных результатов, что и обычный кофе.

В недавнем метаанализе 16 исследований, включавших 3153 случая гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), в группе, употреблявшей кофе риск ГЦК был снижен на 40% по сравнению с группой, не употреблявшей кофе [163].

Для формирования достоверных выводов требуется проведение дальнейших хорошо организованных и крупных исследований.

11.3. Витамин D

Данных для оценки эффекта пищевых добавок с витамином D на НЖБП недостаточно, даже несмотря на то, что по данным исследований дефицит витамина D ассоциирован с развитием НЖБП [164, 165].

В исследовании с участием 60 пациентов с НЖБП, подтвержденной по результатами биопсии, а также 60 здоровых добровольцев было показано, что у пациентов с НЖБП значительно снижен уровень витамина D по сравнению со группой контроля. Уровень витамина D также негативно коррелировал с гистологической тяжестью стеатоза, некровоспаления и фиброза вне зависимости от других переменных или наличия метаболического синдрома [166].

Несмотря на то, что множество исследований предположили наличие связи НЖБП с низким уровнем витамина D, прием пищевых добавок витамина D не показало многообещающих результатов (см. табл. 1).

В Недавнем рандомизированном двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании 53 пациента с НЖБП 1 раз в 2 недели принимали по 50 000 ЕД витамина D на протяжении 4-х месяцев. По результатам исследования значительной разницы в инсулинорезистентности, уровне ФНО-α или аминотрансфераз в группе, получавшей лечение, в сравнении с контрольной выявлено не было [81].

11.4. Флеботомия

Несмотря на то, что в последнее время отмечался значительный интерес к роли железа в развитии НЖБП, результаты исследований оказались спорными. В недавнем исследовании было показано, что пациенты с подозрением на НЖБП имели большие уровни железа и гемоглобина [167]. В другом исследовании данные, полученные от 1201 пациента с НЖБП, подтвержденной по результатам биопсии, показали, что даже несмотря на то, что уровни ферритина были значительно ассоциированы с уровнем стеатоза и фиброза, их нельзя было использовать в качестве предикторов развития фиброза [168]. Сходные результаты были отмечены в мультицентровом исследовании, включавшем 1014 пациентов с НЖБП, подтвержденной по данным биопсии [169]. В клиническом исследовании II фазы, включавшем 31 пациента с НЖБП, подтвержденной по данным биопсии, всем участникам была проведена флеботомия для того, чтобы достичь уровня ферритина ≤50 мкг/л [170]. Через 6 месяцев после лечения была проведена повторная биопсия. По результатам исследования была выявлена корреляция между снижением уровня железа и значительным уменьшением общего стеатоза, хотя значительных изменений в индивидуальных гистологических признаках стеатоза, воспаления, баллонной дегенерации или фиброза отмечено не было.

Подытоживая можно сказать, что несмотря на то, что сывороточный ферритин, по-видимому, не имеет диагностической точности для фиброза, флеботомия в качестве терапевтической опции требует дальнейшего изучения.

11.5. Лекарственные травы

В недавнем времени проводилось изучение лекарственных трав как терапевтической опции для лечения НЖБП на животных моделях. Они показали положительный эффект в улучшении показателей маркеров воспаления, метаболических факторов риска, трансаминаз, а также гистологических маркеров, таких как стеатоз. Тем не менее травяные пищевые добавки должны быть внимательно изучены для уточнения развития их побочных эффектов, прежде чем рассматривать их для лечения НЖБП.

Молочный чертополох (расторопша), также известная как Silybum marianum или силимарин показала свою антиоксидантную, противовоспалительную и антифибротическую активность, а также способность улучшать регенерацию гепатоцитов [171–173].

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании силибин (основное действующее вещество силимарина) в сочетании с витамином Е и фосфолипидами привел к значительному улучшению стеатоза [82]. Более того, в другом мультицентровом двойном слепом клиническом исследовании, 138 пацентов были рандомизированы в группу, получавшую или силибин в сочетании с фосфатидилхолином, или плацебо на протяжении 12 месяцев [83]. У пациентов, получавших комбинированное лечение, отмечалось значительное улучшение в состоянии печеночных ферментов, индексе НОМА и показателей гистологического исследования печени.

Таким образом, силибин в качестве составной части комбинированного лечения имеет хороший терапевтический потенциал, однако требуются дополнительные исследования для оценки его положительного влияния на НЖБП/НАСГ.

12. Подающие надежду препараты

12.1. Рецепторы желчных кислот

Рецептор Фарнесоид X (Farnesoid X receptor (FXR)) – это нуклеарный рецептор желчных кислот, имеющий высокую экспрессию в печени, кишечнике, почках и жировой ткани. Предполагается, что данные рецепторы играют роль в развитии жирового гепатоза, воспаления и фиброза [171-176].

Обетихолиновая кислота (Obeticholic acid (OCA)) является агонистом FXR и исследовалось в качестве варианта лечения НЖБП. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании лечение OCA на протяжении 6 недель приводило к повышению чувствительности тканей к инсулину, снижению титра маркеров воспаления печени и фиброза [84].

В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании FLINT 283 пациента без цирроза печени, но с НАСГ были распределены в группу OCA или плацебо [85]. В данном исследовании OCA в сравнении с плацебо показала значительное улучшение показателей аминотрансфераз, индекса HOMA и всех маркеров НАС (p = 0,002). Данное исследование имело преимущественно положительные исходы, за исключением ухудшения показателей липидного профиля, что может потребовать дополнительного назначения статинов. По сути данное исследование было преждевременно прекращено в связи с доказанной эффективностью препарата, основанной на выраженном статистически значимом улучшении гистологических показателей печени. В настоящее время проводится международное клиническое исследование III фазы, также известное как REGENERATE, оценивающее эффективность OCA у пациентов с НАСГ и фиброзом [177].

В Таблице 2 представлены сводные данные по ожидаемым лекарственным препаратам для лечения НАЖП/НАСГ.

Таблица 2. Краткий обзор лекарственных препаратов, ожидаемых к выпуску для лечения НАЖП/НАСГ

Стратегия лечения Лекарственное средство Комментарии
Рецепторы жирных кислот (РЖК) Обетихолиевая кислота Показала способность улучшать показатели аминотрансфераз, снижать инсулинорезистентность, стеатоз, но может ухудшать липидный профиль [84, 85]
Агонисты PPAR-альфа, -дельта Элафибранор Может снижать метаболические факторы риска и приводить к разрешению НАЖП [https://clinicaltrials.gov   NCT01694849]
Другие препараты Ингибитор цистеаминбиратерат каспазы и симтузумаб Показали многообещающие результаты в исследованиях 2 фазы, некоторые препараты все еще в процессе клинических испытаний

12.2. Агонисты PPAR-альфа/дельта

Элафибранор (GFT505) – двойной агонист альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR), который обладает противовоспалительными и противофибротическими свойствами [178]. В исследованиях было показано, что он способен улучшать функцию печени и чувствительность к инсулину [179, 180]. В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании 2 фазы участвовало 274 испытуемых с гистологически подтвержденным НАСГ. На протяжении года они получали или GFT505 в дозах 80 и 120 мг/сут или плацебо. [clinicaltrials.gov NCT01694849] Первичной конечной точкой было разрешение НАСГ без ухудшения фиброза. Относительная вероятность достижения данной конечной точки для групп и 120 и 80 мг в сравнении с группой плацебо составляла 1,94 (p = 0,027) и 1,68 (p = 0,091), соответственно. В группе 120 мг отмечалось значительное улучшение всех гистологических показателей, включая фиброз. Более того, GFT505 в сравнении с плацебо приводил к значительному улучшению метаболических показателей. Данное исследование показало, что GFT505 имеет дозозависимый эффект на улучшение гистологических показателей печени пациентов с НАСГ. В настоящий момент GFT505 проходит исследование 3 фазы.

12.3. Остальные препараты

Среди других препаратов, эффекты которых в настоящий момент изучаются для пациентов с НАСГ, находятся цистеамина битартрат (см. Таблицу 2). В открытом исследовании 2а фазы, включавшем пациентов с НЖБП, подтвержденной по данным биопсии, а также увеличенными показателями аминотрансфераз, участники получали лечение цистеамина битартратом на протяжении 6 месяцев. По результатам исследования у всех пациентов было отмечено значительное снижение уровней АЛТ и АСТ, а также снижение уровня цитокератина и увеличение уровня адипонектина [181].

В другом плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы 124 пациента с НАСГ, подтвержденным по результатам биопсии, получали ингибитор каспазы. По результатам исследования у них было отмечено улучшение уровней АЛТ и цитокератина [182].

Другим новым препаратом с огромным потенциалом является симтузумаб – моноклональное антитело против лизил-оксидазо-подобного 2 рецептора (LOXL2) с противоопухолевой активностью. Его эффективность в лечении НАСГ и выраженного фиброза в настоящий момент исследуется в клинических исследованиях [clinicaltrials.gov NCT01672879].

13. Выводы

В данном обзоре мы рассмотрели наиболее часто встречающиеся доступные данные по лечению НЖБП. Мы не только осветили лечение лекарственными препаратами, но также фитотерапию, применение диет и аспекты питания в лечении жировой болезни печени.

Снижение веса на фоне диеты и физических упражнений остается важным фактором лечения данного заболевания. Среди других нелекарственных способов лечения регулярная физическая активность в сочетании со здоровым питанием, включающим моно- или полиненасыщенные жирные кислоты, и/или средиземноморская диета оказывают положительное влияние на состояние печени, даже если при этом не происходит значительное снижение веса. Тем не менее, снижение веса значительно снижает метаболические факторы риска.

Если же человек с трудом меняет образ жизни, ему рекомендуется добавить к лечению посещение консультантов или группы поддержки, которая облегчит достижение положительных результатво.

Среди лекарственных препаратов наибольшей доказанной эффективностью в лечении НАСГ обладают препараты витамина Е и пиоглитазон. Но здесь необходимо учитывать наличие возможных побочных эффектов. Витамин Е обладает большей эффективностью в сочетании с другими препаратами.

Урсодезоксихолевая кислота, пентоксифиллин и растительные средства, такие как расторопша, также показали положительное терапевтическое воздействие, хотя результаты исследований недостаточно убедительны.

Интересно, что потребление кофе с или без кофеина оказывает положительный эффект на неалкогольную жировую болезнь печени, хотя многие исследования включали ретроспективные опросники.

Недавний прогресс в исследованиях 2 и 3 фаз выявил несколько препаратов, которые показывают многообещающие результаты, и потенциально могут стать новыми лекарствами для лечения НАСГ.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что какой-либо финансовый или иной конфликт интересов в связи с содержимым данной статьи отсутствовал.

Список использованной литературы

  1. Argo C. K., Caldwell S. H. Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis. Clinics in Liver Disease. 2009;13(4):511–531. doi: 10.1016/j.cld.2009.07.005. [PubMed] [Cross Ref]
  2. Browning J. D., Szczepaniak L. S., Dobbins R., et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology. 2004;40(6):1387–1395. doi: 10.1002/hep.20466. [PubMed] [Cross Ref]
  3. Szczepaniak L. S., Nurenberg P., Leonard D., et al. Magnetic resonance spectroscopy to measure hepatic triglyceride content: prevalence of hepatic steatosis in the general population. American Journal of Physiology—Endocrinology and Metabolism. 2005;288(2):E462–E468. doi: 10.1152/ajpendo.00064.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42(1):44–52. doi: 10.1002/hep.20734. [PubMed] [Cross Ref]
  5. Mohanty S. R., Troy T. N., Huo D., O’Brien B. L., Jensen D. M., Hart J. Influence of ethnicity on histological differences in non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. 2009;50(4):797–804. doi: 10.1016/j.jhep.2008.11.017. [PubMed] [Cross Ref]
  6. Musso G., Gambino R., Cassader M. Non-alcoholic fatty liver disease from pathogenesis to management: an update. Obesity Reviews. 2010;11(6):430–445. doi: 10.1111/j.1467-789x.2009.00657.x. [PubMed] [Cross Ref]
  7. Raszeja-Wyszomirska J., Lawniczak M., Marlicz W., Miezynska-Kurtycz J., Milkiewicz P. Non-alcoholic fatty liver disease—new view. Polski Merkuriusz Lekarski: Organ Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. 2008;24(144):568–571. [PubMed]
  8. Edmison J., McCullough A. J. Pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis: human data. Clinics in Liver Disease. 2007;11(1):75–104. doi: 10.1016/j.cld.2007.02.011. [PubMed] [Cross Ref]
  9. Ekstedt M., Franzén L. E., Mathiesen U. L., et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology. 2006;44(4):865–873. doi: 10.1002/hep.21327. [PubMed] [Cross Ref]
  10. Nseir W., Shalata A., Marmor A., Assy N. Mechanisms linking nonalcoholic fatty liver disease with coronary artery disease. Digestive Diseases and Sciences. 2011;56(12):3439–3449. doi: 10.1007/s10620-011-1767-y. [PubMed] [Cross Ref]
  11. Söderberg C., Stål P., Askling J., et al. Decreased survival of subjects with elevated liver function tests during a 28-year follow-up. Hepatology. 2010;51(2):595–602. doi: 10.1002/hep.23314. [PubMed] [Cross Ref]
  12. Malhi H., Gores G. J. Molecular mechanisms of lipotoxicity in nonalcoholic fatty liver disease. Seminars in Liver Disease. 2008;28(4):360–369. doi: 10.1055/s-0028-1091980. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  13. Marchesini G., Bugianesi E., Forlani G., et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology. 2003;37(4):917–923. doi: 10.1053/jhep.2003.50161. [PubMed] [Cross Ref]
  14. Margariti E., Deutsch M., Manolakopoulos S., Papatheodoridis G. V. Non-alcoholic fatty liver disease may develop in individuals with normal body mass index. Annals of Gastroenterology. 2012;25(1):45–51. [PMC free article] [PubMed]
  15. Verma S., Jensen D., Hart J., Mohanty S. R. Predictive value of ALT levels for non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and advanced fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) Liver International. 2013;33(9):1398–1405. doi: 10.1111/liv.12226. [PubMed] [Cross Ref]
  16. Angulo P., Lindor K. D. Non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2002;17(supplement s1):S186–S190. doi: 10.1046/j.1440-1746.17.s1.10.x. [PubMed] [Cross Ref]
  17. Saadeh S., Younossi Z. M., Remer E. M., et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2002;123(3):745–750. doi: 10.1053/gast.2002.35354. [PubMed] [Cross Ref]
  18. Ratziu V., Charlotte F., Heurtier A., et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2005;128(7):1898–1906. doi: 10.1053/j.gastro.2005.03.084. [PubMed] [Cross Ref]
  19. Sumida Y., Nakajima A., Itoh Y. Limitations of liver biopsy and non-invasive diagnostic tests for the diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. World Journal of Gastroenterology. 2014;20(2):475–485. doi: 10.3748/wjg.v20.i2.475. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  20. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;52(1):79–104. doi: 10.1002/hep.23623. [PubMed] [Cross Ref]
  21. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E., et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. The American Journal of Gastroenterology. 2012;107(6):811–826. doi: 10.1038/ajg.2012.128. [PubMed] [Cross Ref]
  22. Mummadi R. R., Kasturi K. S., Chennareddygari S., Sood G. K. Effect of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2008;6(12):1396–1402. doi: 10.1016/j.cgh.2008.08.012. [PubMed] [Cross Ref]
  23. Marchesini G., Brizi M., Bianchi G., et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a feature of the metabolic syndrome. Diabetes. 2001;50(8):1844–1850. doi: 10.2337/diabetes.50.8.1844. [PubMed] [Cross Ref]
  24. Promrat K., Kleiner D. E., Niemeier H. M., et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010;51(1):121–129. doi: 10.1002/hep.23276. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  25. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015;149(2):367.e5–378.e5. doi: 10.1053/j.gastro.2015.04.005. [PubMed] [Cross Ref]
  26. Douketis J. D., Macie C., Thabane L., Williamson D. F. Systematic review of long-term weight loss studies in obese adults: clinical significance and applicability to clinical practice. International Journal of Obesity. 2005;29(10):1153–1167. doi: 10.1038/sj.ijo.0802982. [PubMed] [Cross Ref]
  27. Musso G., Cassader M., Rosina F., Gambino R. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012;55(4):885–904. doi: 10.1007/s00125-011-2446-4. [PubMed] [Cross Ref]
  28. Stewart K. E., Haller D. L., Sargeant C., Levenson J. L., Puri P., Sanyal A. J. Readiness for behaviour change in non-alcoholic fatty liver disease: implications for multidisciplinary care models. Liver International. 2015;35(3):936–943. doi: 10.1111/liv.12483. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  29. St George A., Bauman A., Johnston A., Farrell G., Chey T., George J. Independent effects of physical activity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;50(1):68–76. doi: 10.1002/hep.22940. [PubMed] [Cross Ref]
  30. Huang M. A., Greenson J. K., Chao C., et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. American Journal of Gastroenterology. 2005;100(5):1072–1081. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41334.x. [PubMed] [Cross Ref]
  31. Andersen T., Gluud C., Franzmann M.-B., Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. Journal of Hepatology. 1991;12(2):224–229. doi: 10.1016/0168-8278(91)90942-5. [PubMed] [Cross Ref]
  32. Luyckx F. H., Desaive C., Thiry A., et al. Liver abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. International Journal of Obesity. 1998;22(3):222–226. doi: 10.1038/sj.ijo.0800571. [PubMed] [Cross Ref]
  33. Petersen K. F., Dufour S., Befroy D., Lehrke M., Hendler R. E., Shulman G. I. Reversal of nonalcoholic hepatic steatosis, hepatic insulin resistance, and hyperglycemia by moderate weight reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes. 2005;54(3):603–608. doi: 10.2337/diabetes.54.3.603. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Suzuki A., Lindor K., St Saver J., et al. Effect of changes on body weight and lifestyle in nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. 2005;43(6):1060–1066. doi: 10.1016/j.jhep.2005.06.008. [PubMed] [Cross Ref]
  35. Duarte S. M. B., Faintuch J., Stefano J. T., et al. Hypocaloric high-protein diet improves clinical and biochemical markers in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) Nutricion Hospitalaria. 2014;29(1):94–101. doi: 10.3305/nh.2014.29.1.7068. [PubMed] [Cross Ref]
  36. Hallsworth K., Fattakhova G., Hollingsworth K. G., et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss. Gut. 2011;60(9):1278–1283. doi: 10.1136/gut.2011.242073. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Ibañez J., Izquierdo M., Argüelles I., et al. Twice-weekly progressive resistance training decreases abdominal fat and improves insulin sensitivity in older men with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;28(3):662–667. doi: 10.2337/diacare.28.3.662. [PubMed] [Cross Ref]
  38. Johnson N. A., Sachinwalla T., Walton D. W., et al. Aerobic exercise training reduces hepatic and visceral lipids in obese individuals without weight loss. Hepatology. 2009;50(4):1105–1112. doi: 10.1002/hep.23129. [PubMed] [Cross Ref]
  39. Baba C. S., Alexander G., Kalyani B., et al. Effect of exercise and dietary modification on serum aminotransferase levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2006;21(1):191–198. doi: 10.1111/j.1440-1746.2005.04233.x. [PubMed] [Cross Ref]
  40. Byrne C. D., Olufad R., Bruce K. D., Cagampang F. R., Ahmed M. H. Metabolic disturbances in non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Science. 2009;116(7):539–564. doi: 10.1042/CS20080253. [PubMed] [Cross Ref]
  41. Musso G., Gambino R., De Michieli F., et al. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2003;37(4):909–916. doi: 10.1053/jhep.2003.50132. [PubMed] [Cross Ref]
  42. Zivkovic A. M., German J. B., Sanyal A. J. Comparative review of diets for the metabolic syndrome: implications for nonalcoholic fatty liver disease. The American Journal of Clinical Nutrition. 2007;86(2):285–300. [PubMed]
  43. Abid A., Taha O., Nseir W., Farah R., Grosovski M., Assy N. Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent of metabolic syndrome. Journal of Hepatology. 2009;51(5):918–924. doi: 10.1016/j.jhep.2009.05.033. [PubMed] [Cross Ref]
  44. Nseir W., Nassar F., Assy N. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease. World Journal of Gastroenterology. 2010;16(21):2579–2588. doi: 10.3748/wjg.v16.i21.2579. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  45. Ouyang X., Cirillo P., Sautin Y., et al. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. Journal of Hepatology. 2008;48(6):993–999. doi: 10.1016/j.jhep.2008.02.011. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  46. Abdelmalek M. F., Suzuki A., Guy C., et al. Increased fructose consumption is associated with fibrosis severity in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010;51(6):1961–1971. doi: 10.1002/hep.23535. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Parnell J. A., Reimer R. A. Weight loss during oligofructose supplementation is associated with decreased ghrelin and increased peptide YY in overweight and obese adults. The American Journal of Clinical Nutrition. 2009;89(6):1751–1759. doi: 10.3945/ajcn.2009.27465. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Leclercq I. A., Horsmans Y. Nonalcoholic fatty liver disease: the potential role of nutritional management. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 2008;11(6):766–773. doi: 10.1097/mco.0b013e328312c353. [PubMed] [Cross Ref]
  49. Collison K. S., Maqbool Z., Saleh S. M., et al. Effect of dietary monosodium glutamate on trans fat-induced nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Lipid Research. 2009;50(8):1521–1537. doi: 10.1194/jlr.M800418-JLR200. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  50. Kargulewicz A., Stankowiak-Kulpa H., Grzymisałwski M. Dietary recommendations for patients with nonalcoholic fatty liver disease. Przeglad Gastroenterologiczny. 2014;9(1):18–23. doi: 10.5114/pg.2014.40845. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  51. Lewis M. C., Phillips M. L., Slavotinek J. P., Kow L., Thompson C. H., Toouli J. Change in liver size and fat content after treatment with Optifast very low calorie diet. Obesity Surgery. 2006;16(6):697–701. doi: 10.1381/096089206777346682. [PubMed] [Cross Ref]
  52. Sevastianova K., Santos A., Kotronen A., et al. Effect of short-term carbohydrate overfeeding and long-term weight loss on liver fat in overweight humans. American Journal of Clinical Nutrition. 2012;96(4):727–734. doi: 10.3945/ajcn.112.038695. [PubMed] [Cross Ref]
  53. Elias M. C., Parise E. R., de Carvalho L., Szejnfeld D., Netto J. P. Effect of 6-month nutritional intervention on non-alcoholic fatty liver disease. Nutrition. 2010;26(11-12):1094–1099. doi: 10.1016/j.nut.2009.09.001. [PubMed] [Cross Ref]
  54. Haufe S., Engeli S., Kast P., et al. Randomized comparison of reduced fat and reduced carbohydrate hypocaloric diets on intrahepatic fat in overweight and obese human subjects. Hepatology. 2011;53(5):1504–1514. doi: 10.1002/hep.24242. [PubMed] [Cross Ref]
  55. Rodríguez-Hernández H., Cervantes-Huerta M., Rodríguez-Moran M., Guerrero-Romero F. Decrease of aminotransferase levels in obese women is related to body weight reduction, irrespective of type of diet. Annals of Hepatology. 2011;10(4):486–492. [PubMed]
  56. Estruch R., Ros E., Salas-Salvadó J., et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. The New England Journal of Medicine. 2013;368(14):1279–1290. doi: 10.1056/nejmoa1200303. [PubMed] [Cross Ref]
  57. Mitjavila M. T., Fandos M., Salas-Salvadó J., et al. The Mediterranean diet improves the systemic lipid and DNA oxidative damage in metabolic syndrome individuals. A randomized, controlled, trial. Clinical Nutrition. 2013;32(2):172–178. doi: 10.1016/j.clnu.2012.08.002. [PubMed] [Cross Ref]
  58. Trichopoulou A., Costacou T., Bamia C., Trichopoulos D. Adherence to a Mediterranean diet and survival in a Greek population. The New England Journal of Medicine. 2003;348(26):2599–2608. doi: 10.1056/nejmoa025039. [PubMed] [Cross Ref]
  59. Kontogianni M. D., Tileli N., Margariti A., et al. Adherence to the Mediterranean diet is associated with the severity of non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Nutrition. 2014;33(4):678–683. doi: 10.1016/j.clnu.2013.08.014. [PubMed] [Cross Ref]
  60. Esposito K., Marfella R., Ciotola M., et al. Effect of a Mediterranean-style diet on endothelial dysfunction and markers of vascular inflammation in the metabolic syndrome: a randomized trial. The Journal of the American Medical Association. 2004;292(12):1440–1446. doi: 10.1001/jama.292.12.1440. [PubMed] [Cross Ref]
  61. van der Heijden G. J., Wang Z. J., Chu Z. D., et al. A 12-week aerobic exercise program reduces hepatic fat accumulation and insulin resistance in obese, Hispanic adolescents. Obesity. 2010;18(2):384–390. doi: 10.1038/oby.2009.274. [PubMed] [Cross Ref]
  62. Ismail I., Keating S. E., Baker M. K., Johnson N. A. A systematic review and meta-analysis of the effect of aerobic vs. resistance exercise training on visceral fat. Obesity Reviews. 2012;13(1):68–91. doi: 10.1111/j.1467-789X.2011.00931.x. [PubMed] [Cross Ref]
  63. Kistler K. D., Brunt E. M., Clark J. M., Diehl A. M., Sallis J. F., Schwimmer J. B. Physical activity recommendations, exercise intensity, and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. The American Journal of Gastroenterology. 2011;106(3):460–469. doi: 10.1038/ajg.2010.488. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  64. Eckard C., Cole R., Lockwood J., et al. Prospective histopathologic evaluation of lifestyle modification in nonalcoholic fatty liver disease: a randomized trial. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2013;6(4):249–259. doi: 10.1177/1756283×13484078. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  65. Lazo M., Solga S. F., Horska A., et al. Effect of a 12-month intensive lifestyle intervention on hepatic steatosis in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2010;33(10):2156–2163. doi: 10.2337/dc10-0856. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  66. Moretto M., Kupski C., da Silva V. D., Padoin A. V., Mottin C. C. Effect of bariatric surgery on liver fibrosis. Obesity Surgery. 2012;22(7):1044–1049. doi: 10.1007/s11695-011-0559-y. [PubMed] [Cross Ref]
  67. Mathurin P., Hollebecque A., Arnalsteen L., et al. Prospective study of the long-term effects of bariatric surgery on liver injury in patients without advanced disease. Gastroenterology. 2009;137(2):532–540. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.052. [PubMed] [Cross Ref]
  68. Chavez-Tapia N. C., Tellez-Avila F. I., Barrientos-Gutierrez T., Mendez-Sanchez N., Lizardi-Cervera J., Uribe M. Bariatric surgery for non-alcoholic steatohepatitis in obese patients. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2010;(1)CD007340 [PubMed]
  69. Belfort R., Harrison S. A., Brown K., et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. The New England Journal of Medicine. 2006;355(22):2297–2307. doi: 10.1056/nejmoa060326. [PubMed] [Cross Ref]
  70. Sanyal A. J., Chalasani N., Kowdley K. V., et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. The New England Journal of Medicine. 2010;362(18):1675–1685. doi: 10.1056/nejmoa0907929. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  71. Armstrong M. J., Gaunt P., Aithal G. P., et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. The Lancet. 2016;387(10019):679–690. doi: 10.1016/s0140-6736(15)00803-x. [PubMed] [Cross Ref]
  72. Zhu F.-S., Liu S., Chen X.-M., Huang Z.-G., Zhang D.-W. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids from seal oils on nonalcoholic fatty liver disease associated with hyperlipidemia. World Journal of Gastroenterology. 2008;14(41):6395–6400. doi: 10.3748/wjg.14.6395. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  73. Argo C. K., Patrie J. T., Lackner C., et al. Effects of n-3 fish oil on metabolic and histological parameters in NASH: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Journal of Hepatology. 2014;62(1):190–197. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.036. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  74. Harrison S. A., Torgerson S., Hayashi P., Ward J., Schenker S. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. American Journal of Gastroenterology. 2003;98(11):2485–2490. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.08699.x. [PubMed] [Cross Ref]
  75. Sanyal A. J., Mofrad P. S., Contos M. J., et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2(12):1107–1115. doi: 10.1016/S1542-3565(04)00457-4. [PubMed] [Cross Ref]
  76. Dufour J.-F., Oneta C. M., Gonvers J.-J., et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin e in nonalcoholic steatohepatitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4(12):1537–1543. doi: 10.1016/j.cgh.2006.09.025. [PubMed] [Cross Ref]
  77. Zein C. O., Yerian L. M., Gogate P., et al. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology. 2011;54(5):1610–1619. doi: 10.1002/hep.24544. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  78. Aller R., De Luis D. A., Izaola O., et al. Effect of a probiotic on liver aminotransferases in nonalcoholic fatty liver disease patients: a double blind randomized clinical trial. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2011;15(9):1090–1095. [PubMed]
  79. Malaguarnera M., Vacante M., Antic T., et al. Bifidobacterium longum with fructo-oligosaccharides in patients with non alcoholic steatohepatitis. Digestive Diseases and Sciences. 2012;57(2):545–553. doi: 10.1007/s10620-011-1887-4. [PubMed] [Cross Ref]
  80. Anty R., Marjoux S., Iannelli A., et al. Regular coffee but not espresso drinking is protective against fibrosis in a cohort mainly composed of morbidly obese European women with NAFLD undergoing bariatric surgery. Journal of Hepatology. 2012;57(5):1090–1096. doi: 10.1016/j.jhep.2012.07.014. [PubMed] [Cross Ref]
  81. Sharifi N., Amani R., Hajiani E., Cheraghian B. Does vitamin D improve liver enzymes, oxidative stress, and inflammatory biomarkers in adults with non-alcoholic fatty liver disease? A randomized clinical trial. Endocrine. 2014;47(1):70–80. doi: 10.1007/s12020-014-0336-5. [PubMed] [Cross Ref]
  82. Loguercio C., Federico A., Trappoliere M., et al. The effect of a silybin-vitamin E-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Digestive Diseases and Sciences. 2007;52(9):2387–2395. doi: 10.1007/s10620-006-9703-2. [PubMed] [Cross Ref]
  83. Loguercio C., Andreone P., Brisc C., et al. Silybin combined with phosphatidylcholine and vitamin e in patients with nonalcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. Free Radical Biology & Medicine. 2012;52(9):1658–1665. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.008. [PubMed] [Cross Ref]
  84. Mudaliar S., Henry R. R., Sanyal A. J., et al. Efficacy and safety of the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013;145(3):574.e1–582.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042. [PubMed] [Cross Ref]
  85. Neuschwander-Tetri B. A., Loomba R., Sanyal A. J., et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. 2015;385:956–965. doi: 10.1016/s0140-6736(14)61933-4. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  86. Sun W.-H., Song M.-Q., Jiang C.-Q., et al. Lifestyle intervention in non-alcoholic fatty liver disease in Chengyang District, Qingdao, China. World Journal of Hepatology. 2012;4(7):224–230. doi: 10.4254/wjh.v4.i7.224. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  87. Guerciolini R. Mode of action of orlistat. International Journal of Obesity and Related Metabolic Disorders. 1997;21(supplement 3):S12–S23. [PubMed]
  88. Araújo J. R., Martel F. Sibutramine effects on central mechanisms regulating energy homeostasis. Current Neuropharmacology. 2012;10(1):49–52. doi: 10.2174/157015912799362788. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  89. Harrison S. A., Fecht W., Brunt E. M., Neuschwander-Tetri B. A. Orlistat for overweight subjects with nonalcoholic steatohepatitis: a randomized, prospective trial. Hepatology. 2009;49(1):80–86. doi: 10.1002/hep.22575. [PubMed] [Cross Ref]
  90. Zelber-Sagi S., Kessler A., Brazowsky E., et al. A double-blind randomized placebo-controlled trial of orlistat for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2006;4(5):639–644. doi: 10.1016/j.cgh.2006.02.004. [PubMed] [Cross Ref]
  91. James W. P. T., Caterson I. D., Coutinho W., et al. Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obese subjects. The New England Journal of Medicine. 2010;363(10):905–917. doi: 10.1056/nejmoa1003114. [PubMed] [Cross Ref]
  92. FDA. Meridia (Sibutramine): Market Withdrawal due to Risk of Serious Cardiovascular Events. 2010. http://www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safetyalertsforhumanmedicalproducts/ucm228830.htm.
  93. Johansson K., Neovius K., DeSantis S. M., Rössner S., Neovius M. Discontinuation due to adverse events in randomized trials of orlistat, sibutramine and rimonabant: a meta-analysis. Obesity Reviews. 2009;10(5):564–575. doi: 10.1111/j.1467-789X.2009.00581.x. [PubMed] [Cross Ref]
  94. Chiarelli F., Di Marzio D. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonists and diabetes: current evidence and future perspectives. Vascular Health and Risk Management. 2008;4(2):297–304. [PMC free article] [PubMed]
  95. Ratziu V., Caldwell S., Neuschwander-Tetri B. A. Therapeutic trials in nonalcoholic steatohepatitis: insulin sensitizers and related methodological issues. Hepatology. 2010;52(6):2206–2215. doi: 10.1002/hep.24042. [PubMed] [Cross Ref]
  96. Argo C. K., Iezzoni J. C., Al-Osaimi A. M. S., Caldwell S. H. Thiazolidinediones for the treatment in NASH: sustained benefit after drug discontinuation? Journal of Clinical Gastroenterology. 2009;43(6):565–568. doi: 10.1097/mcg.0b013e31818f4fc2. [PubMed] [Cross Ref]
  97. Lutchman G., Modi A., Kleiner D. E., et al. The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2007;46(2):424–429. doi: 10.1002/hep.21661. [PubMed] [Cross Ref]
  98. Aithal G. P., Thomas J. A., Kaye P. V., et al. Randomized, placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2008;135(4):1176–1184. doi: 10.1053/j.gastro.2008.06.047. [PubMed] [Cross Ref]
  99. Juurlink D. N., Gomes T., Lipscombe L. L., Austin P. C., Hux J. E., Mamdani M. M. Adverse cardiovascular events during treatment with pioglitazone and rosiglitazone: population based cohort study. The British Medical Journal. 2009;339 doi: 10.1136/bmj.b2942.b2942 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  100. Ratziu V., Giral P., Jacqueminet S., et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology. 2008;135(1):100–110. doi: 10.1053/j.gastro.2008.03.078. [PubMed] [Cross Ref]
  101. Torres D. M., Jones F. J., Shaw J. C., Williams C. D., Ward J. A., Harrison S. A. Rosiglitazone versus rosiglitazone and metformin versus rosiglitazone and losartan in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis in humans: a 12-month randomized, prospective, open-label trial. Hepatology. 2011;54(5):1631–1639. doi: 10.1002/hep.24558. [PubMed] [Cross Ref]
  102. Boettcher E., Csako G., Pucino F., Wesley R., Loomba R. Meta-analysis: pioglitazone improves liver histology and fibrosis in patients with non-alcoholic steatohepatitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2012;35(1):66–75. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04912.x. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  103. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J., Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clinical Science. 2012;122(6):253–270. doi: 10.1042/cs20110386. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  104. Bhalla K., Hwang B., Dewi R. E., et al. Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis. Cancer Prevention Research. 2012;5(4):544–552. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0228. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  105. Zheng L., Yang W., Wu F., et al. Prognostic significance of AMPK activation and therapeutic effects of metformin in hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research. 2013;19(19):5372–5380. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-13-0203. [PubMed] [Cross Ref]
  106. Li Y., Liu L., Wang B., Wang J., Chen D. Metformin in non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Biomedical Reports. 2013;1(1):57–64. [PMC free article] [PubMed]
  107. Mazza A., Fruci B., Garinis G. A., Giuliano S., Malaguarnera R., Belfiore A. The role of metformin in the management of NAFLD. Experimental Diabetes Research. 2012;2012:13. doi: 10.1155/2012/716404.716404 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  108. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R., et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. The American Journal of Gastroenterology. 2005;100(5):1082–1090. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41583.x. [PubMed] [Cross Ref]
  109. Cuthbertson D. J., Irwin A., Gardner C. J., et al. Improved glycaemia correlates with liver fat reduction in obese, type 2 diabetes, patients given glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists. PLoS ONE. 2012;7(12) doi: 10.1371/journal.pone.0050117.e50117 [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  110. Kenny P. R., Brady D. E., Torres D. M., Ragozzino L., Chalasani N., Harrison S. A. Exenatide in the treatment of diabetic patients with non-alcoholic steatohepatitis: a case series. The American Journal of Gastroenterology. 2010;105(12):2707–2709. doi: 10.1038/ajg.2010.363. [PubMed] [Cross Ref]
  111. Morita Y., Ueno T., Sasaki N., et al. Nateglinide is useful for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes. Hepato-Gastroenterology. 2005;52(65):1338–1343. [PubMed]
  112. Chatrath H., Vuppalanchi R., Chalasani N. Dyslipidemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Seminars in Liver Disease. 2012;32(1):22–29. doi: 10.1055/s-0032-1306423. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  113. Nie L., Imamura M., Itoh H., Ueno H. Pitavastatin enhances the anti-fibrogenesis effects of candesartan, an angiotensin II receptor blocker, on CCl4-induced liver fibrosis in rats. Journal of UOEH. 2004;26(2):165–177. [PubMed]
  114. Stoll L. L., McCormick M. L., Denning G. M., Weintraub N. L. Antioxidant effects of statins. Drugs of Today. 2004;40(12):975–989. doi: 10.1358/dot.2004.40.12.872573. [PubMed] [Cross Ref]
  115. de Keyser C. E., Koehler E. M., Schouten J. N. L., et al. Statin therapy is associated with a reduced risk of non-alcoholic fatty liver in overweight individuals. Digestive and Liver Disease. 2014;46(8):720–725. doi: 10.1016/j.dld.2014.04.002. [PubMed] [Cross Ref]
  116. Ábel T., Fehér J., Dinya E., Eldin M. G., Kovács A. Safety and efficacy of combined ezetimibe/simvastatin treatment and simvastatin monotherapy in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Medical Science Monitor. 2009;15(12):Ms6–Ms11. [PubMed]
  117. Nelson A., Torres D. M., Morgan A. E., Fincke C., Harrison S. A. A pilot study using simvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a randomized placebo-controlled trial. Journal of Clinical Gastroenterology. 2009;43(10):990–994. doi: 10.1097/mcg.0b013e31819c392e. [PubMed] [Cross Ref]
  118. Lewis J. H., Mortensen M. E., Zweig S., Fusco M. J., Medoff J. R., Belder R. Efficacy and safety of high-dose pravastatin in hypercholesterolemic patients with well-compensated chronic liver disease: results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Hepatology. 2007;46(5):1453–1463. doi: 10.1002/hep.21848. [PubMed] [Cross Ref]
  119. Athyros V. G., Tziomalos K., Gossios T. D., et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. The Lancet. 2010;376(9756):1916–1922. doi: 10.1016/s0140-6736(10)61272-x. [PubMed] [Cross Ref]
  120. Gómez-Domínguez E., Gisbert J. P., Moreno-Monteagudo J. A., García-Buey L., Moreno-Otero R. A pilot study of atorvastatin treatment in dyslipemid, non-alcoholic fatty liver patients. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006;23(11):1643–1647. doi: 10.1111/j.1365-2036.2006.02926.x. [PubMed] [Cross Ref]
  121. Kiyici M., Gulten M., Gurel S., et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Canadian Journal of Gastroenterology. 2003;17(12):713–718. [PubMed]
  122. Samy W., Hassanian M. A. Paraoxonase-1 activity, malondialdehyde and glutathione peroxidase in non-alcoholic fatty liver disease and the effect of atorvastatin. Arab Journal of Gastroenterology. 2011;12(2):80–85. doi: 10.1016/j.ajg.2011.04.008. [PubMed] [Cross Ref]
  123. Athyros V. G., Mikhailidis D. P., Didangelos T. P., et al. Effect of multifactorial treatment on non-alcoholic fatty liver disease in metabolic syndrome: a randomised study. Current Medical Research and Opinion. 2006;22(5):873–883. doi: 10.1185/030079906×104696. [PubMed] [Cross Ref]
  124. Fruchart J.-C., Duriez P. Mode of action of fibrates in the regulation of triglyceride and HDL-cholesterol metabolism. Drugs of Today. 2006;42(1):39–64. doi: 10.1358/dot.2006.42.1.963528. [PubMed] [Cross Ref]
  125. Fernández-Miranda C., Pérez-Carreras M., Colina F., López-Alonso G., Vargas C., Solís-Herruzo J. A. A pilot trial of fenofibrate for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Digestive and Liver Disease. 2008;40(3):200–205. doi: 10.1016/j.dld.2007.10.002. [PubMed] [Cross Ref]
  126. Basaranoglu M., Acbay O., Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 1999;31(2):p. 384. doi: 10.1016/s0168-8278(99)80243-8. [PubMed] [Cross Ref]
  127. Keech A., Simes R. J., Barter P., et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. The Lancet. 2005;366(9500):1849–1861. doi: 10.1016/s0140-6736(05)67667-2. [PubMed] [Cross Ref]
  128. Ganji S. H., Kukes G. D., Lambrecht N., Kashyap M. L., Kamanna V. S. Therapeutic role of niacin in the prevention and regression of hepatic steatosis in rat model of nonalcoholic fatty liver disease. American Journal of Physiology—Gastrointestinal and Liver Physiology. 2014;306(4):G320–G327. doi: 10.1152/ajpgi.00181.2013. [PubMed] [Cross Ref]
  129. Fabbrini E., Mohammed B. S., Korenblat K. M., et al. Effect of fenofibrate and niacin on intrahepatic triglyceride content, very low-density lipoprotein kinetics, and insulin action in obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010;95(6):2727–2735. doi: 10.1210/jc.2009-2622. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  130. Dalton T. A., Berry R. Hepatotoxicity associated with sustained-release niacin. The American Journal of Medicine. 1992;93(1):102–104. doi: 10.1016/0002-9343(92)90689-9. [PubMed] [Cross Ref]
  131. Etchason J. A., Miller T. D., Squires R. W., et al. Niacin-induced hepatitis: a potential side effect with low-dose time-release niacin. Mayo Clinic Proceedings. 1991;66(1):23–28. doi: 10.1016/s0025-6196(12)61171-9. [PubMed] [Cross Ref]
  132. Lawrence S. P. Transient focal hepatic defects related to sustained-release niacin. Journal of Clinical Gastroenterology. 1993;16(3):234–236. [PubMed]
  133. Enjoji M., MacHida K., Kohjima M., et al. NPC1L1 inhibitor ezetimibe is a reliable therapeutic agent for non-obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Lipids in Health and Disease. 2010;9, article 29 doi: 10.1186/1476-511x-9-29. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  134. Park H., Shima T., Yamaguchi K., et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Journal of Gastroenterology. 2011;46(1):101–107. doi: 10.1007/s00535-010-0291-8. [PubMed] [Cross Ref]
  135. Takeshita Y., Takamura T., Honda M., et al. The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2014;57(5):878–890. doi: 10.1007/s00125-013-3149-9. [PubMed] [Cross Ref]
  136. Araya J., Rodrigo R., Videla L. A., et al. Increase in long-chain polyunsaturated fatty acid n-6/n-3 ratio in relation to hepatic steatosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Science. 2004;106(6):635–643. doi: 10.1042/CS20030326. [PubMed] [Cross Ref]
  137. Dasarathy S., Dasarathy J., Khiyami A., et al. Double-blind randomized placebo-controlled clinical trial of omega 3 fatty acids for the treatment of diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Journal of Clinical Gastroenterology. 2015;49(2):137–144. doi: 10.1097/MCG.0000000000000099. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  138. Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L. L., Simonetti R. G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. The Journal of the American Medical Association. 2007;297(8):842–857. doi: 10.1001/jama.297.8.842. [PubMed] [Cross Ref]
  139. Miller E. R., III, Pastor-Barriuso R., Dalal D., Riemersma R. A., Appel L. J., Guallar E. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Annals of Internal Medicine. 2005;142(1):37–46. [PubMed]
  140. Klein E. A., Thompson I. M., Jr., Tangen C. M., et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT) The Journal of the American Medical Association. 2011;306(14):1549–1556. doi: 10.1001/jama.2011.1437. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  141. Halsted C. H., Villanueva J. A., Devlin A. M. Folate deficiency, methionine metabolism, and alcoholic liver disease. Alcohol. 2002;27(3):169–172. doi: 10.1016/S0741-8329(02)00225-2. [PubMed] [Cross Ref]
  142. Abdelmalek M. F., Angulo P., Jorgensen R. A., Sylvestre P. B., Lindor K. D. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. The American Journal of Gastroenterology. 2001;96(9):2711–2717. doi: 10.1016/s0002-9270(01)02691-0. [PubMed] [Cross Ref]
  143. Kathirvel E., Morgan K., Nandgiri G., et al. Betaine improves nonalcoholic fatty liver and associated hepatic insulin resistance: a potential mechanism for hepatoprotection by betaine. American Journal of Physiology—Gastrointestinal and Liver Physiology. 2010;299(5):G1068–G1077. doi: 10.1152/ajpgi.00249.2010. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  144. Pastor A., Collado P. S., Almar M., González-Gallego J. Antioxidant enzyme status in biliary obstructed rats: effects of N-acetylcysteine. Journal of Hepatology. 1997;27(2):363–370. doi: 10.1016/s0168-8278(97)80183-3. [PubMed] [Cross Ref]
  145. Pessayre D., Fromenty B., Mansouri A. Mitochondrial injury in steatohepatitis. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2004;16(11):1095–1105. doi: 10.1097/00042737-200411000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  146. van Wagner L. B., Koppe S. W. P., Brunt E. M., et al. Pentoxifylline for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. Annals of Hepatology. 2011;10(3):277–286. [PubMed]
  147. Zeng T., Zhang C.-L., Zhao X.-L., Xie K.-Q. Pentoxifylline for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis of randomized double-blind, placebo-controlled studies. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. 2014;26(6):646–653. doi: 10.1097/meg.0000000000000068. [PubMed] [Cross Ref]
  148. Miele L., Valenza V., La Torre G., et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2009;49(6):1877–1887. doi: 10.1002/hep.22848. [PubMed] [Cross Ref]
  149. Szabo G., Bala S., Petrasek J., Gattu A. Gut-liver axis and sensing microbes. Digestive Diseases. 2010;28(6):737–744. doi: 10.1159/000324281. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  150. Solga S. F., Diehl A. M. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics. Journal of Hepatology. 2003;38(5):681–687. doi: 10.1016/s0168-8278(03)00097-7. [PubMed] [Cross Ref]
  151. Solga S. F., Buckley G., Clark J. M., Horska A., Diehl A. M. The effect of a probiotic on hepatic steatosis. Journal of Clinical Gastroenterology. 2008;42(10):1117–1119. doi: 10.1097/MCG.0b013e31816d920c. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  152. Ma Y.-Y., Li L., Yu C.-H., Shen Z., Chen L.-H., Li Y.-M. Effects of probiotics on nonalcoholic fatty liver disease: a meta-analysis. World Journal of Gastroenterology. 2013;19(40):6911–6918. doi: 10.3748/wjg.v19.i40.6911. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  153. Lazaridis K. N., Gores G. J., Lindor K. D. Ursodeoxycholic acid ‘mechanisms of action and clinical use in hepatobiliary disorders’ Journal of Hepatology. 2001;35(1):134–146. doi: 10.1016/s0168-8278(01)00092-7. [PubMed] [Cross Ref]
  154. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F., et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology. 2011;54(5):1011–1019. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030. [PubMed] [Cross Ref]
  155. Xiang Z., Chen Y.-P., Ma K.-F., et al. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterology. 2013;13, article 140 doi: 10.1186/1471-230x-13-140. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  156. Leuschner U. F. H., Lindenthal B., Herrmann G., et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology. 2010;52(2):472–479. doi: 10.1002/hep.23727. [PubMed] [Cross Ref]
  157. Lindor K. D., Kowdley K. V., Heathcote E. J., et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004;39(3):770–778. doi: 10.1002/hep.20092. [PubMed] [Cross Ref]
  158. Méndez-Sánchez N., González V., Chávez-Tapia N., Ramos M. H., Uribe M. Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial. Annals of Hepatology. 2004;3(3):108–112. [PubMed]
  159. Zvibel I., Bar-Zohar D., Kloog Y., Oren R., Reif S. The effect of Ras inhibition on the proliferation, apoptosis and matrix metalloproteases activity in rat hepatic stellate cells. Digestive Diseases and Sciences. 2008;53(4):1048–1053. doi: 10.1007/s10620-007-9984-0. [PubMed] [Cross Ref]
  160. Munshi M. K., Uddin M. N., Glaser S. S. The role of the renin-angiotensin system in liver fibrosis. Experimental Biology and Medicine. 2011;236(5):557–566. doi: 10.1258/ebm.2011.010375. [PubMed] [Cross Ref]
  161. Georgescu E. F., Ionescu R., Niculescu M., Mogoanta L., Vancica L. Angiotensin-receptor blockers as therapy for mild-to-moderate hypertension-associated non-alcoholic steatohepatitis. World Journal of Gastroenterology. 2009;15(8):942–954. doi: 10.3748/wjg.15.942. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  162. Goh G. B., Pagadala M. R., Dasarathy J., et al. Renin-angiotensin system and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease. Liver International. 2015;35(3):979–985. doi: 10.1111/liv.12611. [PubMed] [Cross Ref]
  163. Bravi F., Bosetti C., Tavani A., Gallus S., La Vecchia C. Coffee reduces risk for hepatocellular carcinoma: an updated meta-analysis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2013;11(11):1413–1421.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.04.039. [PubMed] [Cross Ref]
  164. Eliades M., Spyrou E. Vitamin D: a new player in non-alcoholic fatty liver disease? World Journal of Gastroenterology. 2015;21(6):1718–1727. doi: 10.3748/wjg.v21.i6.1718. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  165. Eliades M., Spyrou E., Agrawal N., et al. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2013;38(3):246–254. doi: 10.1111/apt.12377. [PubMed] [Cross Ref]
  166. Targher G., Bertolini L., Scala L., et al. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutrition, Metabolism, and Cardiovascular Diseases. 2007;17(7):517–524. doi: 10.1016/j.numecd.2006.04.002. [PubMed] [Cross Ref]
  167. Bai C.-H., Wu M.-S., Owaga E., Cheng S.-Y., Pan W.-H., Chang J.-S. Relationship between hemoglobin levels and risk for suspected non-alcoholic fatty liver in taiwanese adults. The Chinese Journal of Physiology. 2014;57(5):286–294. doi: 10.4077/cjp.2014.bad280. [PubMed] [Cross Ref]
  168. Yoneda M., Thomas E., Sumida Y., et al. Clinical usage of serum ferritin to assess liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease: proceed with caution. Hepatology Research. 2014;44:E499–E502. [PubMed]
  169. Angulo P., George J., Day C. P., et al. Serum ferritin levels lack diagnostic accuracy for liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2014;12(7):1163.e1–1169.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2013.11.035. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  170. Beaton M. D., Chakrabarti S., Levstik M., Speechley M., Marotta P., Adams P. Phase II clinical trial of phlebotomy for non-Alcoholic fatty liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2013;37(7):720–729. doi: 10.1111/apt.12255. [PubMed] [Cross Ref]
  171. Fehér J., Lengyel G. Silymarin in the treatment of chronic liver diseases: past and future. Orvosi Hetilap. 2008;149(51):2413–2418. doi: 10.1556/oh.2008.28519. [PubMed] [Cross Ref]
  172. Schrieber S. J., Wen Z., Vourvahis M., et al. The pharmacokinetics of silymarin is altered in patients with hepatitis C virus and nonalcoholic fatty liver disease and correlates with plasma caspase-3/7 activity. Drug Metabolism and Disposition. 2008;36(9):1909–1916. doi: 10.1124/dmd.107.019604. [PubMed] [Cross Ref]
  173. Trappoliere M., Caligiuri A., Schmid M., et al. Silybin, a component of sylimarin, exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells. Journal of Hepatology. 2009;50(6):1102–1111. doi: 10.1016/j.jhep.2009.02.023. [PubMed] [Cross Ref]
  174. Adorini L., Pruzanski M., Shapiro D. Farnesoid X receptor targeting to treat nonalcoholic steatohepatitis. Drug Discovery Today. 2012;17(17-18):988–997. doi: 10.1016/j.drudis.2012.05.012. [PubMed] [Cross Ref]
  175. Düfer M., Hörth K., Wagner R., et al. Bile acids acutely stimulate insulin secretion of mouse β-cells via farnesoid X receptor activation and K ATP channel inhibition. Diabetes. 2012;61(6):1479–1489. doi: 10.2337/db11-0815. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  176. Xiong X., Wang X., Lu Y., et al. Hepatic steatosis exacerbated by endoplasmic reticulum stress-mediated downregulation of FXR in aging mice. Journal of Hepatology. 2014;60(4):847–854. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.003. [PubMed] [Cross Ref]
  177. Intercept Pharmaceuticals Announces Pivotal Phase 3 Clinical Trial of Obeticholic Acid in NASH, 2015, http://ir.interceptpharma.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=913794.
  178. Staels B., Rubenstrunk A., Noel B., et al. Hepatoprotective effects of the dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist, GFT505, in rodent models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2013;58(6):1941–1952. doi: 10.1002/hep.26461. [PubMed] [Cross Ref]
  179. Cariou B., Hanf R., Lambert-Porcheron S., et al. Dual peroxisome proliferator-activated receptor α/δ agonist GFT505 improves hepatic and peripheral insulin sensitivity in abdominally obese subjects. Diabetes Care. 2013;36(10):2923–2930. doi: 10.2337/dc12-2012. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  180. Cariou B., Zaïr Y., Staels B., Bruckert E. Effects of the new dual PPARα/δ agonist GFT505 on lipid and glucose homeostasis in abdominally obese patients with combined dyslipidemia or impaired glucose metabolism. Diabetes Care. 2011;34(9):2008–2014. doi: 10.2337/dc11-0093. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]
  181. Dohil R., Schmeltzer S., Cabrera B. L., et al. Enteric-coated cysteamine for the treatment of paediatric non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2011;33(9):1036–1044. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04626.x. [PubMed] [Cross Ref]
  182. Ratziu V., Sheikh M. Y., Sanyal A. J., et al. A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study of GS-9450 in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2012;55(2):419–428. doi: 10.1002/hep.24747. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref]

Один комментарий на “Всесторонний обновленный обзор медикаментозного и немедикаментозного лечения неалкогольной жировой болезни печени

Оставить комментарий